Ojima内酰胺

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Ojima内酰胺

2020/3/2
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Author: Asymmboy

概要

1981年开始，日本相模化学研究中心 (相模中央化学研究所, Sagami Chemical Research Center)的尾岛严 (尾島巌，Ojima Iwao) 研究组进一步将不对称Staudinger烯酮-亚胺[2+2]环加成 (asymmetric Staudinger ketene-imine [2+2] cycloaddition)^[1]-[4]及Staudinger不对称酯烯醇负离子-亚胺环缩合 (Staudinger asymmetric ester enolate-imine cyclocondensation)^[5]-[7]应用于各种手性β-内酰胺类化合物的构建^[1]-[7]。

同时，该课题组发现手性β-内酰胺类化合物在各类氨基酸^{[4], [8]-[12]}、肽类^[13]-[17]、非蛋白类氨基酸^[18]-[19]、taxoid抗肿瘤药^[20]-[25]、含氮杂环^[26]-[40]及其它生物活性物质的不对称合成^[41]中均可作为十分重要的合成子及合成砌块，因此，文献中将相应的手性β-内酰胺称为Ojima内酰胺 (Ojima lactam)，将以手性β-内酰胺为合成子的方法称为Ojima β-内酰胺合成子方法 (Ojima β-lactam synthon method, β-LSM)^[42]。

基本文献

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反应机理

参考文献

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反应实例

氨基酸及其衍生物的合成^[1]

杂环化合物的合成^[2]

多胺、多氨基醇及醚多氨基醚的合成^[3]

实验步骤

烯酮-亚胺[2+2]环加成

向圆底烧瓶中加入亚胺 (1 eq.)，之后加入无水THF溶解 (维持底物浓度为0.4 M)，随后，加入三乙胺 (3 eq.)。将上述混合物冷却至0 °C，随后滴加酰氯的无水THF溶液 (1.5eq., 酰氯浓度为2.5 M)。滴加结束后，升至室温，将上述反应混合物在室温下进行搅拌，直至反应结束。反应结束后，减压除去溶剂。将残余物通过二氯甲烷溶解，加入水进行洗涤，同时，继续加入二氯甲烷进行萃取。合并有机相，采用无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，将粗产物通过快速柱色谱 (石油醚/乙酸乙酯 2:1 v/v 作为洗脱剂)分离纯化获得相应β-内酰胺产物。

烯醇负离子-亚胺环缩合

0 °C下，向二异丙胺的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中加入正丁基锂 (2.5 M正己烷溶液，与二异丙胺计量比为1:1)。维持0 °C，将上述均相混合物搅拌1 h，之后冷却至-78 °C。通过插管将酯底物的无水THF溶液 (1 eq., 底物浓度为0.04 M)滴加至上述原位生成的LDA (1.2 eq.)中，超过2 h后，滴加完毕。随后，将上述混合物冷却至-85 °C，再将亚胺的无水THF溶液 (1.3 eq., 底物浓度为0.05 M)滴加至上述反应体系中，超过3 h后，滴加完毕。将上述反应混合物升至室温，搅拌直至反应结束。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，淬灭完成后，加入乙醚进行萃取，将合并的有机相采用无水硫酸镁进行干燥，随后，减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯 5:1 v/v 作为洗脱剂)分离纯化获得相应β-内酰胺产物。

参考文献

[1] I. Ojima, Acc. Chem. Res. 1995, 28, 383. doi: 10.1021/ar00057a004.
[2] P. Sharma, M. J. K. Mann, B. Kuila, P. Singh, G. Bhargava, Synlett 2016, 27, 422. doi: 10.1055/s-0035-1560826.
[3] I. Ojima, M. Zhao, T. Yamato, K. Nakahashi, M. Yamashita, R. Abe, J. Org. Chem 1991, 56, 5263. doi: 10.1021/jo00018a012.