前言

2020年的春节少了过去的喜庆祥和，举国上下都被一种新型冠状病毒引发的肺炎牢牢支配。病例数与日俱增、病毒溯源困难重重、疫苗和特效药物的研发更是任重道远，这些无不透露出人类在面临突发疫情时深深的无力感；普通百姓“谈虎色变，人人自危”，在铺天盖地并且真假难辨的信息面前身心俱疲。导致肺炎肆虐的罪魁祸首新型冠状病毒近日被科学家证实极有可能来自野生动物，因人类食用野生动物，病毒实现了物种跨越从而导致疫情爆发。回顾历史，在“吃”上栽跟头的绝非个例，河豚正是其中的典型代表，它身含致命毒素，丧命于河豚肉的人不在少数，时至今日却依然不能阻挡食客们的热情······

一、历史悠久的河豚文化

大文豪苏轼对美食颇有研究，除了人尽皆知的东坡肉，苏学士还格外钟情于河豚肉，有诗为证：“蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时”。“拼死吃河豚”是中国民间广为流传的说法，相传过去吃河豚时餐桌旁一定要准备好稀释的粪便，一旦出现中毒症状便立即催吐。哪怕采取如此“硬核”的方式都要吃河豚，背后一定有着不同寻常的原因。

河豚营养丰富，富含蛋白质、维生素、氨基酸、不饱和脂肪酸和微量元素，它口味香醇，具有健脾、利尿、镇痛等功效，在江浙沪一带更是与鲥鱼和刀鱼并称“长江三鲜”。然而河豚的血液和内脏中含有致命毒素，若烹饪不当食用后有生命危险。

图 1 加工后的河豚肉（图片来源于网络）

日本拥有悠久的“食鱼文化”，其中他们对河豚的喜爱达到痴迷程度。然而，日本出现正规经营的河豚餐馆其实是近代以后的事情。江户时代（公元1603-1868年）为避免食用河豚出现意外事件，日本曾颁布禁令不得食用河豚，直到明治维新后禁令才逐渐解除。虽然日本政府制定了严格的河豚餐饮制度，也对从业人员的资质进行严格审核控制，但河豚中毒事件并未完全杜绝。其中最令人震惊的事件当属1975年日本“国宝级”歌舞伎演员八代目坂东三津五郎（Mitsugoro Bando VIII）在京都食用河豚肝脏后中毒身亡，至死他都没想到河豚肝脏虽味道可口富含脂肪酸却也是最毒的部分，此后日本立法规定“严禁食用河豚肝脏”。

图 2 日本的河豚鱼餐馆（通常特征是门口挂着绘有河豚的灯笼）

二、河豚的防身利器

河豚，其实学名应该是河鲀，它在面对外来危险时会将身体膨胀数倍同时竖起皮肤表面的小刺以达到自卫目的，因此在中国它还有气泡鱼、吹肚鱼、气鼓鱼等俗称。除了通过膨胀身体“虚张声势”，河豚真正防身的武器来源于它的毒素——河豚毒素（tetrodotoxin，TTX），这也正是导致食用河豚中毒的罪魁祸首。

图 3 自卫状态时的河豚

河豚毒素的发现充满曲折，这与它独特的性质密不可分。生物碱类的植物毒素通常易溶于有机溶剂而微溶于水，当人们利用提取植物毒素的方法来提取河豚毒素时却不奏效。直到1955年日本化学家平田义正（Hirata Yoshimasa）才利用其它方法首次从河豚鱼中分离得到纯品TTX并在随后的几年中致力于TTX的结构解析。化学家通过各种化学反应初步确定了TTX结构中的官能团，但其精确结构的确定最终还得依赖于X射线晶体衍射。幸运的是，将TTX置于盐酸和丙酮以及甲醇的混合溶液中可以得到非常漂亮的晶体物质，经X射线衍射确定了它的精确结构。通过对比分子式我们不难发现晶体结构中部分基团正是来自混合溶液（红框部分），接下来只需要“逆推”就可以获得TTX的真实结构。

图 4 TTX的化学结构及结构解析简要示意图

可事与愿违，当化学家们试图通过红外光谱对TTX的结构进行佐证时竟然没有观测到结构中极其特殊的也是唯一的羰基吸收峰。众所周知，X射线晶体衍射是公认的最权威的结构解析手段，这一相互矛盾的实验结果着实困扰了化学家。红外光谱虽然没能观察到预期的羰基吸收峰，但出现了特征的胍盐结构信号，然而合理“逆推”的结构应该是不含胍盐结构的，这正是新的突破口。又经过细致分析，化学家们最终确定TTX其实存在两种平衡态结构，只有在酸性条件下才可能观察到晶体结构中的内酯结构。

图 5 TTX常见的两种可相互转化的结构

由于TTX结构的特殊性，它在有机溶剂和水中的溶解性都较差，仅溶于醋酸等弱酸性溶剂，并且在碱性和强酸性溶剂中亦不能稳定存在，这也是TTX久久不能被分离得到纯品的重要原因。TTX 独特复杂的结构和显著的生物活性吸引了大批有机合成化学家的目光，对于其全合成研究，全世界范围内的课题组更是“八仙过海各显神通”，独具慧眼的他们采用不同的策略相继攻克难关（TTX的全合成）。

三、河豚毒素的作用机制

TTX是已知的毒性最强的非蛋白类神经毒素之一，其毒性是剧毒物氰化钠（NaCN）的1250倍，几乎对所有的动物都具有致命毒性。TTX中毒后的主要症状一般表现为神经麻痹，血压下降、脉搏迟缓、呼吸困难，继而运动神经麻痹，使肢体无力甚至不能运动，严重者则因中枢麻痹导致呼吸停止而死亡。当TTX的化学结构被确定后，药理学以及毒理学专家对TTX表现出的独特生物活性产生浓厚兴趣，并逐渐揭开了TTX的中毒机制。

根据生物学知识，静息状态时，神经细胞膜主要对钾离子具有通透性，膜外的钾离子浓度远低于膜内，电位表现为内负外正；受到刺激时，细胞膜对钠离子的通透性增强，这时膜外高浓度的钠离子内流导致电位发生反转，成为外负内正状态，兴奋部位与未兴奋部位间进而产生电位差（局部电流），这样就实现了兴奋在神经纤维上的双向传导。

图 6 神经细胞在静息状态和兴奋状态时的电位示意图

事实上TTX表现出的毒性正是作用于神经细胞膜上特殊的离子通道。它是一种特异性钠离子通道阻滞剂，即使在极低的浓度下也能使钠离子通道关闭，阻断钠离子的内流也就抑制了正常的神经传导。当人体摄入TTX后迅速由胃肠道吸收，然后进入血液中，进而抑制中枢神经和末梢神经系统，引发神经传导阻滞，造成神经麻痹，严重时则引发脑干神经麻痹导致呼吸循环衰竭而死亡。

图 7 TTX对神经细胞膜电位以及兴奋传导的影响

四、结束语

不难推测，河豚神经细胞的钠离子通道是无法被自己体内的TTX阻滞的，人类和其他动物则不具备这种天然的“免疫力”。尽管河豚是利用体内的TTX来“御敌”或者捕食其他生物，但TTX是如何在其生物体内产生或积聚的，目前尚无定论。大多数学者认为河豚体内的河豚毒素是受食物链和微生物双重影响的结果。

TTX虽为剧毒，但其具有潜在的、巨大的医药开发价值。研究表明，河豚毒素可以用作消炎镇痛药物，还有局麻、治疗肌肉痉挛的功效，既可以治疗心血管疾病，又可以作为毒品的戒断药物。除了作为食材，相信未来我们一定可以发掘出河豚其他方面的价值。

参考资料

• [1] 郭瑞霞等. 天然药物化学史话: 河豚毒素[J]. 中草药, 2014, 45 (9): 1330-1335.
• [2] 王丽雅等. 河豚的食用安全性及营养价值研究进展[J]. 上海农业学报, 2012, 123-128.
• [3] 张世义, 沈慧. 河豚及其文化[J]. 生物学通报, 2016, 51 (9): 11-13.
• [4] 崔竹梅, 陈爱英, 胡秋辉. 河豚毒素中毒机制和防治的研究进展[D]. , 2003.

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