本文作者：杉杉

导读

实用的C-H/C-H偶联反应，作为一个具有挑战性且具吸引力的合成技术，可避免两个偶联底物的预功能化，同时生成所需的C-C键。近日，美国斯克利普斯研究所余金权教授课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了使用基于环戊烷的N-保护的β-氨基酸配体，实现游离脂肪酸的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应。该反应使用廉价的过碳酸钠（Na₂CO₃·1.5H₂O₂）作为唯一氧化剂，并生成水作为唯一的副产物。通过此方案可以轻松合成一系列生物学上重要的骨架，如四氢化萘（tetralins），苯并二氢吡喃（chromanes）和茚满（indanes）。最后，通过四步简明(±)-russujaponol F全合成，进一步证明了反应的实用性。

Rapid Construction of Tetralin, Chromane, and Indane Motifs via Cyclative C-H/C-H Coupling: Four-Step Total Synthesis of (±)-Russujaponol F

Zhe Zhuang, Alastair N. Herron, Shuang Liu, and Jin-Quan Yu*

JAm. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.0c12484

正文

碳-碳键的形成作为有机合成中最重要的反应类型之一。由于具有缩短合成的潜力，在过去二十年中，使用C-H活化构建C-C键的策略迅速发展。虽然大多数偶联方法都需要预先官能化的偶联底物（如有机硼和有机卤化物），但C-H/C-H偶联反应提供了一种补充策略，可直接从两个简单的C-H键中构建C-C键（Scheme 1A）。与传统的偶联方法相比，这种绿色且原子经济的方法极更具吸引力，因为水可能是该过程唯一的化学计量副产物。迄今为止，大量的研究主要集中在两个相对更活泼的C(sp²)-H键上，用于联芳基的合成，仅有少数反应用于构建更具挑战性的C(sp³)-C(sp²)键。由于此类反应需要导向基团来促进环金属化（cyclometalation），因此需额外的步骤来引入和除去导向基团。同时，此类方法也存在一定的局限性，如化学计量使用贵金属银盐和苛刻的条件。此外，由C(sp³)-H活化引发的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联很大程度上限于更具反应性的杂环C(sp²)-H键。尽管C-H/C-H偶联反应对于有机合成具有巨大的价值，但同时使用实用的氧化剂和天然底物的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应，仍具有巨大的挑战。

对于提高C-H功能化策略的合成效率，需满足三个条件：（1）能够使用简单的底物来合成多种天然产物能力；（2）使用固有的基团作为导向基团；（3）精确控制C-H官能团化的位点选择性。然而，满足这些条件的方法难以执行，仅有少数文献报道^[1]。为了解决这些挑战，余金权教授课题组报道了一种使用固有的游离羧酸作为导向基团的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应（Scheme 1B）。在该反应中，使用环戊烷基的N-保护的β-氨基酸配体和实用且廉价的氧化剂（过碳酸钠）。同时，可合成一系列天然产物中常见的骨架，如四氢化萘、苯并二氢吡喃和茚满（Figure 1）。此外，作者以苯乙酸和新戊酸为底物，通过四步简明的(±)-russujaponol F全合成（迄今报道的最短和最高收率的路线）^[2]，进一步证明了反应的实用性。

首先，作者以脂族酸1a作为模型底物，对C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应进行了条件筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以Pd(OAc)₂为催化剂，(±)-L9为配体， LiOAc为金属添加剂，过碳酸钠为氧化剂，六氟异丙醇为溶剂时，在60 ℃下反应，即可获得78%收率的目标产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Table 2）。各种带有单个α-甲基（1a–1e和1h）或α-偕-二甲基（1f和1g）的叔脂肪酸都可以作为反应物，以中等到良好的收率获得四氢化萘产物。反应性较低的含有α-氢的游离羧酸，也以35-63％的收率合成产物2i–2l。其中，芳环上可耐受各种官能团，如甲基、甲氧基、氟、氯、萘基等。其次，该方法也可扩展到苯并二氢吡喃的合成，如2m–2s。芳环（2s和2n–2p）上带有一系列供电子基团（甲氧基、叔丁基、环己基和苄基）时，均以良好的收率（70-85％）获得所需的产物，而含有吸电子基团（溴和三氟甲基）（2q和2r）显示出较低的反应性（31％和17％），这可能是由于缺电子的芳烃的C(sp²)-H活泼性不高所致。值得注意的是，对于含有间甲氧基的脂肪酸（1j和1s），具有很高的区域选择性，而带有叔丁基（1n）的底物提供了区域异构体的混合物（2n/2n’=3/1）。然而，对于N-Boc或N-Ts保护的羧酸1t无法获得四氢异喹啉产物2t。此外，该偶联反应也适合于茚满骨架的合成，如2u–2w。

Illudalane倍半萜烯构成一大类天然产物，通常带有具有挑战性的全碳四元中心的茚满骨架（Scheme 2A）。由于它们具有潜在的生物学活性，研究者已开发出多种合成方法^[3-4]。鉴于此方法可用于构建茚满骨架，作者着手通过多个C-H功能化来进行(±)-russujaponol F的全合成（Scheme 2B）。Baudoin课题组^[5]报道了基于C(sp³)-H芳构化策略，实现外消旋和对映选择性形式的russujaponol F的首次全合成，分13步（收率26％）和15步（收率12％）。作者以市售的苯乙酸3为初始原料，经酯化和碘化后，获得79％收率的芳基碘化物4。随后，使用Pd(OAc)₂和配体L12，获得62％收率的单芳基化产物5，同时也形成12％收率的偶联产物6。若使用1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼作为氧化剂，也可将5转化为偶联产物6，收率为41％。最后，经LAH还原，即可获得96％收率的(±)-russujaponol F。总的来说，该反应只需四步，即可获得28％收率的(±)-russujaponol F，作为迄今为止最短且收率最高的合成路线。

根据相关文献的查阅^[5-7]以及对游离酸C-H活化反应的研究^[3]，作者提出了一种可能的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应机理（Scheme 3）。首先，Pd(OAc)₂与MPAA配体的配位，产生了活性LPd(II)。酸性底物1与Pd配位后，Na⁺或Li⁺抗衡阳离子和MPAA配体均会加速β-C(sp³)-H键的环钯化形成int-I。紧接着，int-I经氧化加成生成int-II。随后，int-II侧链上的苯基经历二次C(sp²)-H活化，形成七元或六元的钯环中间体int-III，同时，也可能在int-I生成int-III的氧化加成之前进行二次C-H活化。最后，int-III经还原消除得到偶联产物2，并再生了LPd(II)配合物。

总结

余金权教授课题组报道了一种Pd(II)催化的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶联反应。其中，该反应以环戊烷基N-保护的β-氨基酸为配体，以廉价的过碳酸钠作为唯一氧化剂，以固有的游离羧酸作为导向基团。同时，该方案可合成一系列生物学上重要的骨架，如四氢化萘、苯并二氢吡喃和茚满。此外，通过简单的四步(±)-russujaponol F全合成，进一步证明了该反应的实用性。

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