Angew. Chem. Int. Ed.：钴催化的喹啉氮氧化物的二烯化反应

研究论文介绍

Angew. Chem. Int. Ed.：钴催化的喹啉氮氧化物的二烯化反应

本文作者：竹悠

导言

Cp*Co(III)催化的喹啉氮氧化物C-8位二烯化反应。反应经过钴催化的喹啉氮氧化物的C-H活化，区域选择性迁移插入联烯，再经β-氧消除完成二烯化反应。这种选择性C-H活化具有优秀的选择性，并且条件温和，另外发现添加30mol%的NaF是反应关键。反应具有较强的官能团兼容性，并且可以实现克级规模反应。

正文

联烯是有机合成中重要官能团，可以用于环合和偶联反应。近年来，联烯作为耦合配体，同时也作为过渡态金属催化的C-H活化反应中热点。联烯中有两个正交的双键，增加了反应的区域和化学选择性挑战，但也是快速构建复杂结构的有效手段。例如，根据联烯中的立体-电子本性，选择合适的金属催化剂M，C-H活化后生成有机金属中间体R-M,可以有两个迁移插入途径(Scheme 1a)。R-M进行1,2-插入联烯得到的Int-Ⅰ，插入C2=C3得到π-烯丙基中间体Int-Ⅱ。两个中间体都是高度活泼，可以发生多种反应，如质子化、β-消除、还原消除、Tsuji-Trost亲核加成等。

目前常用的过渡态金属多为第三排的过渡态金属如Ir(III), Rh(III), Ru(II) 和Pd(II)。而第一排的钴金属廉价、含量多，同时具有更高的路易斯酸性和较好的选择性，尤其适合作为环境友好的催化剂。如Ackermann的C-H烯化反应，Cheng的[3+3]和[5+1]环合反应。以及作者报道的，以酰胺为导向基团，和联烯反应的[4+2]环合反应。反应通过Co-s-allyl络合物，钴中间体区域选择性插入到联烯中的C2=C3双键中(Scheme 1b)。

1 反应设计

在本文中，作者延续之前的研究，进一步理解反应机理、拓展应用范围，在联烯的烯丙基位置上引入离去基团，以便进行消除反应，完成催化的双烯化反应。论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Chandra M.R Volla, Rahul K. Shukla, Akshay M. Nair, and Salman Khan，

Cobalt-catalyzed C8-Dienylation of Quinoline-N-oxides

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202003216

Scheme 1 联烯用于偶联反应总览

喹啉是药物化学和有机合成化学中的重要芳香杂环，C2位上的氢具有酸性易于衍生，但C8位却极少报道。若将其氮氧化后，可改变了电子效应使C-8位活化。因此，作者期望钴-烯丙基络合物进行区域选择性2,3-迁移插入到联烯中，再进行氧消除反应，生成二烯，如(Scheme 1c)所示。

2 优化离去基团

作者首先以含有羟基的联烯2尝试反应，使用Cp*Co(CO)I₂、30 mol%的NaOPiv在TFE溶剂中90℃反应12h，得到产物7a(20%)。继续实验发现，醇进行酯化后收率提高，其中碳酸酯5和6的收率相当，在55%左右，Scheme 2所示。

Scheme 2优化离去基团

3 优化反应条件

为获得理想收率，对反应溶剂等进行筛选，如表1所示的MeOH, DCE, HFIP（entries 1-6），碱（entries 7-8)，银盐AgOTf、AgSbF₆（entries 10-11），氟化物KF、NaF(entries 12-13）,以及其他添加物（entries 14-18）。最优化的条件为：1当量的N-氧化物1a，1.3当量的5a，10mol%的钴催化剂Cp*Co(CO)I₂，30mol%的碱NaOPiv，30mol%添加物NaF，反应溶剂为TFE，温度为90℃，产物7a的收率为82%。

4 底物扩展

得到优化反应条件后，考察了不同结构的喹啉-N-氧化物，如烷基取代，不同电子效应，均可以得到产物，收率范围为45-91%，如表2所示。

并考察了不同的联烯碳酸酯，收率范围为53-79%，并可以进行复杂化合物的后期修饰，如表3所示。

5 继续衍生

喹啉-N-氧化物可以先进行2位衍生，再在标准条件下进行8位衍生，分别得到产物9a和9b。反应也可以扩大规模到克级别，1g喹啉-N-氧化物可生成1.11g产物7a，收率为82%。产物7可继续进行反应，如与PCl₃生成10a和10b；醋酸酐下生成乙酰化产物11；与三氮唑进行偶联得到13a和13b。二烯可进行化合反应或者还原反应，Scheme 3所示。

Scheme 3 继续衍生

6 反应机理研究

通过H/D交换反应及对照实验，作者认为反应机理如Scheme 4所示：首先Cp*Co(CO)I₂在NaOPiv和NaF作用下生成活化的Co(Ⅲ)络合物A，与喹啉-N-氧化物1络合，受氧影响，在C-8选择性C-H活化得到C。联烯5参与钴的配位，选择性插入到C2=C3双键中，得到中间体E，发生β-氧消除，生成产物7。