本文作者：有机小白

导读

吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化是一个非常具有挑战性的反应，迄今的相关报道也非常少。最近，英国莱斯特大学Alexander P. Pulis与英国卡迪夫大学Louis C. Morrill和Rebecca L. Melen课题组利用三芳基硼烷能够促进胺中α-N C-H键异裂的特性，并使用一种胺衍生的烷基化试剂，成功实现了一系列吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应。另外，他们还将这种硼烷催化的策略应用到了烷基化/开环串联反应之中。

B(C₆F₅)₃-Catalyzed Direct C3 Alkylation of Indoles and Oxindoles

Shyam Basak, Ana Alvarez-Montoya, Laura Winfrey, Rebecca L. Melen,* Louis C. Morrill,* and Alexander P. Pulis*

ACS Catal. 2020, 10, 4835-4840  DOI: 10.1021/acscatal.0c01141

（图片来源：ACS Catalysis）

正文

吲哚与氧化吲哚是生物活性分子中的重要结构。经典的吲哚合成方法涉及环的构建，其它一些方法也只是涉及这些核心杂环的官能化。然而，对于吲哚与氧化吲哚的直接选择性C3烷基化具有一定的挑战性，因为简单卤代烷在该合成上并不适用。同时，药物化学家对于“神奇的甲基效应（magic methyl effect）”的研究十分感兴趣，因此将甲基引入也是一项非常有意义的工作，但是对于吲哚与氧化吲哚的直接C3甲基化反应仅有几例（Scheme 1a），其中1-甲基吲哚的直接C3甲基化更是从未报道。

（图片来源：ACS Catalysis）

由于具有Lewis酸性，硼烷催化剂可广泛用于合成转化中，通常用来活化极性键，其中三芳基硼烷也可以活化非极性键。2002年，Santini等人通过二甲基苯胺与B(C₆F₅)₃形成亚胺离子-负氢硼离子对，实现了α-N C(sp³)-H键的异裂（Scheme 1b）。之后，B(C₆F₅)₃促进的α-N C(sp³)-H键异裂也逐渐被作为一种合成策略进而进行了相关应用，如亚胺的转移氢化、含氮杂环的脱氢化、生成亚胺离子用于Mannich型反应、电环化反应和胺的β-官能化反应等等，但利用该反应性实现催化构建C-C键的反应仍然很少。受上述文献的启发，作者进行了具有挑战性的烷基化反应的探索，利用三芳基硼烷促进α-N C-H键异裂以活化胺衍生的烷基化试剂，实现了吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应（Scheme 1c）。利用这种硼烷催化的方法，常见的一些副反应如吲哚的N-甲基化、3,3’-二吲哚甲烷的形成和氧化吲哚的双烷基化均未发现，底物范围也很广泛，包括1-、2-和1,2-取代的吲哚和新型的烷基化/开环反应。

首先，作者对甲基化试剂进行了筛选（Scheme 2）。筛选结果表明，富电子的二芳基甲基胺如4a和6a可在室温下获得几乎定量收率的产物2a。

接下来，作者对底物范围进行了考察，包括1-、2-和1,2-取代的吲哚和氧化吲哚（Scheme 3）。反应结果表明，该反应具有广泛的底物范围，各种官能团和取代模式均能很好地兼容。值得注意的是，在该方案下，也可实现1-甲基吲哚1f的直接甲基化（之前没有文献报道）。含NH的吲哚也能被高效地甲基化，同时并未发现N-甲基化副产物。3,3’-二吲哚甲烷副产物，可由亚胺离子亲电试剂与吲哚形成，也未发现。氧化吲哚在进行甲基化时也没有发现C3双甲基化副产物。6-甲基吲哚2n和无取代的氧化吲哚9n进行甲基化产率很低，可能是由于N或O与B(C₆F₅)₃催化剂配位的竞争导致。另外，还成功实现了1,2-二甲基吲哚1a的C3乙基化（10a）、癸基化（11a）和苄基化（12a）。

（图片来源：ACS Catalysis）

硼烷催化剂B(C₆F₅)₃易吸水受潮变为H₂O·B(C₆F₅)₃，因此需要在惰性气体保护下操作。而作者使用H₂O·B(C₆F₅)₃，再添加催化量的三乙基硅烷，也能以良好的收率实现吲哚和氧化吲哚的烷基化（Scheme 4），体现了该方法无需特殊装置（如手套箱），不需要对硼烷催化剂进行分离纯化，不需要严格干燥溶剂的优点。

（图片来源：ACS Catalysis）

除了甲基化和烷基化，作者还探索了B(C₆F₅)₃催化的烷基化/开环串联反应（Scheme 5），以良好的收率得到了含4-(3-吲哚)丁胺结构的产物15，该产物结构存在于几种重要的血清素和多巴胺药物分子中。

（图片来源：ACS Catalysis）

为了进一步了解反应的机理，作者使用1a、1l和氘代甲基化试剂6a–d₃进行了氘代实验，以高产率得到了相应的氘代产物2a–d₃和2l–d₃（Scheme 6a）。基于以上实验和相关文献的查阅，作者提出了B(C₆F₅)₃催化吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应可能的机理（Scheme 6b）：（i）硼烷催化剂攫取负氢，使胺衍生的烷基化试剂发生α-N C(sp³)-H键的异裂，形成亚胺离子-负氢硼离子对16；（ii）亲电亚胺离子16通过类似Mannich反应过程与吲哚1（或氧化吲哚8）反应形成新的C-C键；（iii）离子对17以E1_CB型机理消除一分子胺18；（iv）含α,β-不饱和亚胺离子的离子对19被负氢硼阴离子还原，得到烷基化的吲哚2（或氧化吲哚9），催化剂再生。在硼烷催化的烷基化/开环串联反应中，由于亚胺离子20的环结构特性，使胺部分在消除后得以保留在产物15中（Scheme 6c）。

（图片来源：ACS Catalysis）

总结

英国莱斯特大学Alexander P. Pulis与英国卡迪夫大学Louis C. Morrill和Rebecca L. Melen课题组开发了一种吲哚与氧化吲哚直接C3烷基化的新方法。使用B(C₆F₅)₃催化剂和胺衍生的烷基化试剂，探索了硼烷促进α-N C-H键异裂的特性在催化C-C键形成反应中的应用。该方法具有无需金属催化剂的使用、底物范围广泛（1-、2-和1,2-取代的吲哚均能很好地直接甲基化）、化学选择性好（避免了N-甲基化、3,3’-二吲哚甲烷、氧化吲哚C3双甲基化副产物的形成）等优点。同时，还成功地应用于烷基化/开环串联反应中。

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