导读：

近日，南京大学的史壮志课题组报道一种全新的通过C-F键活化途径进行的立体与对映选择性亲电交叉偶联反应方法学。其中，反应过程中采用手性镍配合物作为催化剂，B₂pin₂作为化学计量的还原剂，进而成功完成各类外消旋苄基亲电底物与偕二氟烯基化合物之间的对映选择性交叉偶联过程，并在温和的反应条件下，顺利实现一系列C(sp²)-C(sp³) 键的构建。同时，反应机理研究表明，这一全新的交叉偶联过程中涉及自由基链反应步骤，并且，通过偕-二氟烯基化合物中酯基团辅助的C-F键对于镍配合物的氧化加成过程，顺利实现相关C-F键的活化。

Nickel-Catalyzed Stereo- and Enantioselective Cross-Coupling of gem-Difluoroalkenes with Carbon Electrophiles by C-F Bond Activation

Z. Zhu, L. Lin, J. Xiao, Z. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, ASAP doi:10.1002/anie.202113209.

正文：

有机氟化合物尤其单氟烯基化合物，已经广泛用于有机合成化学以及医药等诸多领域的相关研究。目前，有机合成化学家已经成功开发出多种构建各类单氟烯基化合物的相关反应策略^[1]-[9]。然而，对于通过偕二氟烯基化合物的C-F键活化策略，构建各类对映富集单氟烯基化合物的反应方法学研究，至今尚未有相关的文献报道。

这里，受到不对称去氟官能团化 (asymmetric defluorinative functionalization)反应方法学 (Figure 1a-1b)^[10]-[11]相关研究报道的启发，南京大学的史壮志课题组成功设计出一种全新的通过镍催化剂促进的偕二氟烯基化合物与外消旋烷基卤之间的对映选择性交叉偶联反应方法学，进而成功完成一系列具有烯丙基立体生成中心的官能团化单氟烯基化合物的构建，具并表现出优良的立体与对映选择性控制 (Figure 1c)。

首先，作者采用偕二氟烯基化合物1a与外消旋苄基氯2a作为模型底物，进行相关偶联反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni-L6作为催化剂，B₂pin₂作为还原剂，K₃PO₄作为碱，NaI与4 ÅMS作为添加剂，在MeCN溶剂中，反应温度为30^oC，并获得75%收率的不对称偶联产物3aa (91% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对各类碳亲电底物的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，一系列苯环中具有不同供电子与吸电子基团取代的苄基氯底物，均能够较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的手性产物3aa–3al，(61-96% 收率, 87-93 % ee)。之后，作者发现，萘基2j以及杂芳基取代的苄基氯类似物2ak–2al同样能够有效地参与上述的合成转化过程。同时，该小组观察到，上述的标准反应条件对于β-取代的苄基氯底物2m-o，1-氯-1,2,3,4-四氢萘2p以及存在双重C-Cl键的底物2q，同样能够顺利地完成上述的亲电交叉偶联过程，并获得相应的不对称偶联产物3am–3aq (60-74% 收率，85-98% ee)。同时，对于远端带有芳基取代的烷基亲电底物2r同样能够良好地兼容，并获得中等程度的反应收率，然而，缺乏良好的对映选择性控制。此外，上述的标准反应体系对于雌酮衍生的亲电底物2s，同样能够以良好的反应收率与优良的立体选择性，获得相应的偶联产物3as。

接下来，作者对一系列偕二氟烯基底物的应用范围进行深入研究 (Table 3)。该小组发现，一系列苯环位置具有供电子以及吸电子基团取代的偕二氟烯基底物，均能较好地与上述的标准反应条件兼容，并能够以高度的立体与对映选择性，获得相应的偶联产物3ba–3ia (59-80% 收率, 88-91% ee)。之后，该小组发现，各类具有杂环基团1j、苄基1k、烷基1l-n以及酯基1o-1p取代的偕二氟烯基底物，均能够获得良好的反应收率与对映选择性控制。然而，对于无导向基团存在的偕二氟烯基底物1q-1r，则无法获得预期的对映选择性偶联产物。而对于具有羧酸基团的底物1s，则仅能够获得痕量的偶联产物，进而表明在偕二氟烯基底物中，酯基基团的存在，对于上述的对映选择性交叉偶联反应过程的顺利进行尤为关键。

 

接下来，作者发现，在上述的标准条件下进行的1a与2a的克级规模实验，同样能够获得良好的反应收率与优良的对映选择性控制。之后，作者进一步发现，通过上述对映选择性偶联过程获得的手性偶联产物3aa能够进一步完成多种不同类型的合成转化过程 (Scheme 1)。

接下来，为提出合理的反应机理，作者进行一系列相关的实验研究 (Scheme 2)。首先，该小组在1a与2a的标准反应体系中，加入自由基抑制剂TEMPO以及BHT时，观察到相应的偶联过程受到完全抑制，进而表明上述的不对称偶联过程中涉及自由基中间体的参与 (Scheme 2a)。之后，作者进一步发现，在上述的标准反应条件下，1a与硼酸酯9之间的反应过程无法获得预期的偶联产物3aa (Scheme 2b)；而且，通过硼酸酯10与2a之间的反应，同样无法获得预期的偶联产物11 (Scheme 2c)。通过这一实验观察，能够排除通过原位形成的硼化产物进行后续Suzuki偶联的机理路径。接下来，该小组发现，选择手性苄基氯底物R–2a时，在上述的标准反应体系中，则仅能够获得具有极低ee %的偶联产物3aa (Scheme 2d)。这一事实表明，上述的不对称偶联过程中涉及通过苄基氯的SET过程，形成的苄基自由基中间体的参与。

 

基于上述的实验研究、前期对于NaI在偶联反应过程中的应用研究^[12]-[13]以及镍配合物A分离 (Figure 2)的相关文献报道^[12]，作者提出如下合理的反应机理路径 (Figure 3)。

总结：南京大学的史壮志课题组报道一种通过镍催化剂参与的外消旋苄基亲电底物与偕二氟烯基化合物之间的对映选择性亲电交叉偶联反应策略，进而成功完成一系列具有烯丙基立体生成中心的单氟烯基衍生物的构建。同时，研究表明，反应机理主要涉及螯合辅助的C-F键活化过程。

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