宁波大学魏文廷课题组Green Chem.：无催化剂（无碱）下实现醚与1,6-二烯的酰化/环化反应

研究论文介绍

宁波大学魏文廷课题组Green Chem.：无催化剂（无碱）下实现醚与1,6-二烯的酰化/环化反应

本文作者：杉杉

导读

近日，宁波大学魏文廷课题组在绿色化学（Green Chemistry）发表论文，在无催化剂和无碱的条件下，实现醚与1,6-二烯的酰化/环化反应。该反应的关键之处在于，叔丁基过氧化氢（TBHP）可促进醚C(sp³)-H和C(sp³)-O键串联断裂。同时，也为实现酰化反应提供了一种直接有效的方法。该反应无需使用催化剂和碱，具有反应条件温和、扩展性高、操作简便、易于放大等特点。

Acylation/Cyclization of 1,6-Dienes with Ethers under Catalyst- and Base-Free Conditions

Xun-Jie Huang, Fu-Hua Qin, Yi Liu, Shi-Ping Wu, Qiang Li, and Wen-Ting Wei

Green Chem. ASAP DOI: 10.1039/D0GC00865F

正文

醚类化合物是一种广泛使用的有机溶剂，同时在化学上也是一种多功能的试剂，可通过C-H、C-C或C-O键的断裂来构建C-X（X=C、O、S、N等）键，从而获得具有价值的药理活性分子和天然产物。然而，醚的大多数研究都集中在O–α-C(sp³)-H键的直接官能化上。近来，已经报道了几种新颖的方法，在催化剂、碱或强氧化剂的存在下，使用醚作为碳源，从而构建新型化合物。据文献查阅，尽管醚的串联C(sp³)-H和C(sp³)-O键断裂已被大量报道，但其作为酰化试剂用于杂环的构建尚未研究，特别是在无催化剂和无碱的体系。

自由基介导的氢原子转移已被认为是化学转化中最可靠、最方便的过程之一。尽管在该领域已取得了重大进展，但在温和的反应条件下，寻找有效的绿色试剂来产生或终止自由基仍然是一个挑战。此外，1,n-二烯环化反应已成为合成化学中有效的工具，因为它们可以具有出色的选择性、官能团耐受性和高原子经济性等特点。然而，迄今为止，由醚的O-α-C(sp³)-H自由基官能化引发的1,n-二烯环化（尤其用作酰化试剂）尚未研究。在此，宁波大学魏文廷课题组报道了在无催化剂和无碱的条件，实现1,6-二烯与醚可的酰化/环化反应，涉及醚的连续C(sp³)-H键断裂、分子间加成、分子内环化、1,5-氢转移、单电子氧化和水解的过程（Scheme 1）。

首先，作者以N-烯丙基-N-苯基甲基丙烯酰胺1a和乙醚2a作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选（Table 1）。当使用过氧苯甲酸叔丁酯（TBPB，2.0当量）作为氧化剂时，在密封下120℃反应，获得目标产物3aa，收率为76％（entry 1）。随后，作者对其它氧化剂进行了筛选（如TBHP、DTBP、PhI(OAc)₂和K₂S₂O₈），反应结果表明，当使用TBHP时可将收率提高至78％，而无机氧化剂由于难以产生α-氧代自由基，导致未反应（entries 2-5）。同时，若将TBHP的量减少到1.2当量收率有所降低，而将TBHP的增加到3.0当量并不能进一步提高收率（entries 6-7）。此外，添加碱（Et₃N或Cs₂CO₃）不会显着影响反应（条entries 8-9）。而将反应分别置于110℃和100℃下时，仅获得71％和61％收率的3aa（entries 10-11）。因此，使用2当量TBHP在120℃条件下作为最佳反应的条件。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对醚的底物2进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，常见对称性的线性醚（如二乙醚2a、二丙醚2b和二丁醚2c）均可与1a平稳反应，获得相应的产物3aa–3ac（63-78％）。而使用不对称线性乙基丙基醚2d进行反应时，获得C(sp³)-O键裂解的混合物3aa和3ab。但是，当使用环醚四氢呋喃（2e），四氢-2H-吡喃（2f）和1,4-二恶烷（2g）时，均未获得目标产物，仅获得中等收率的醚化/环化产物4ae–4ag。

随后，作者对1,6-二烯底物（1）范围进行了相关的扩展（Table 3）。反应结果表明，在N-芳族环的对位上带有供电子基团（OMe，Me和t-Bu）或吸电子基团（F，Cl，Br和CN）的1,6-二烯均可与2a反应，获得中等至良好收率的产物3ba–3ha。同时，N-芳族环上取代基的电子效应影响反应收率，给电子基团的反应性高于缺电子基团。当N-芳环的间位上含有甲基时，可获得78％的收率的产物3ia。当使用N-Ts取代的1,6-二烯时，也获得55％收率的产物3ja。此外，在烯基（R³）的α位具有甲基取代基的1,6-二烯，如1k、1l、1m、1n，均可以良好的收率获得所需产物3ka–3na。值得注意的是，在苄基或苯基取代烯基（R²）α位上的甲基，也与体系兼容，从而获得相应的产物3oa和3pa。

为了进一步证明该反应的实用性，作者进行了克级实验，当使用1a（5 mmol，1.01g）和2a（20 mL）在最佳条件下反应时，获得63％收率的产物3aa（Scheme 2a）。随后，为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验。首先，使用干燥的乙醚时，仅获得9％收率的3aa（Scheme 2b），表明H₂O对于该转化是必不可少的。然而，将n-PrCHO 5a代替2c加入最佳反应条件时，未检测到所需的产物3ac，表明醛5a不是反应的中间体（Scheme 2c）。此外，使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）作为自由基捕获剂时，分别获得8％和13％收率的产物3aa，表明反应可能涉及一个自由基的过程（Scheme 2d）。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。在TBHP加热条件下，2a经抽氢后获得α-氧代自由基A。紧接着，经分子间加成/分子内环化/1,5-氢转移，从而获得烷基自由基D。随后，D通过单电子氧化将其氧化为氧阳离子，经水解生成中间体F。最后，中间体F平稳地分解为产物3aa和EtOH。值得注意的是，当在最佳条件下使用环醚时，由于空间因子接近氧鎓阳离子，因此中间体E很难水解。