本文作者：杉杉
导读
近日，有机所梅天胜教授课题组在美国化学学会杂志（Journal of the American Chemical Society）发表论文报道了在镍催化下，通过电化学还原途径（电流作为还原剂），实现芳基溴化物的不对称自偶联反应，获得多种高收率的手性联芳基衍生物。此外，在无电流的相同反应条件下，使用其它金属还原剂（如Mn、Zn），收率明显降低，从而说明了过渡金属催化和电化学相结合能够增强反应性。
Enantioselective Ni-Catalyzed Electrochemical Synthesis of BiarylAtropisomers
Hui Qiu, Bin Shuai, Yun-Zhao Wang, Dong Liu, Yue-Gang Chen, Pei-Sen Gao, Hong-Xing Ma, Song Chen, and Tian-Sheng Mei*
J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI: 10.1021/jacs.9b13117
正文
轴向手性联芳基化合物广泛存在于配体、有机催化剂和天然产物中。在过去十年中，已报道多种方法来合成阻转异构体的联芳基化合物，包括过渡金属催化芳基卤化物与芳基金属化合物（有机镁、有机锌、有机硼或有机铟试剂）之间的偶联反应（Scheme 1a, left）。通常，芳基金属试剂由相应的芳基卤化物制备，因此若将两个芳基卤化物直接进行对映选择性还原偶联反应，则可一步合成轴向手性联芳基化合物，同时体现了经济性的特点。尽管Ni催化（Mn、Zn或Mg粉末作为还原剂）两个芳基卤的还原偶联反应已被大量研究，但对映选择性的研究却很少。据文献查阅，Xu、Lin在2010年共同报道了关于使用手性BINOL的单齿亚磷酰胺配体，合成手性联芳基衍生物，但ee值中等（高达68％ee）。另外，2-萘酚的不对称氧化自偶联反应也是合成BINOL的有效方法（Scheme 1a, right）。但是，对于3,3′-二芳基BINOLs（作为各种基于BINOL的手性配体的优选骨架），很少通过3-芳基取代基的萘经对映选择性氧化偶联来合成。据文献查阅，仅有Katsuki课题组使用铁催化剂，在3位无取代基的时，获得较低ee值的产物。因此，仍需一种简单的可合成BINOL和3,3′-二芳基取代BINOL的通用方法。而镍催化芳基卤化物不对称还原偶联反应，具有广泛的底物范围，可作为上述合成联芳基化合物补充。此外，基于对电化学的持续研究，在此，有机所梅天胜教授课题组，提出是否可将阴极还原（电流作为还原剂）与过渡金属催化相结合，实现芳基卤化物的不对称还原自偶联反应。通过大量的研究作者发现，在电化学镍催化下，使用手性吡啶恶唑啉配体，可实现芳基溴化物不对称还原自偶联反应（第一个例子），获得多种具有高收率和对映选择性的联芳基衍生物（Scheme 1b）。
首先，作者以1-溴-2-甲氧基萘（1a）作为模型底物，在6 mA恒流无隔膜电解槽中，使用1当量NaI，10 mol％的NiCl2•glyme作为催化剂，DMF作为溶剂，对手性配体进行了筛选（Table 1）。根据Fu课题组总结，pybox、box和pyrox分子作为Ni催化有机金属试剂与烷基亲电试剂交叉偶联反应的首选手性配体。不幸的是，BINAP（L1）、Ph-pybox（L2）、i-Pr-box（L3）和i-Pr-biox配体（L4）均未获得所需联芳基产物2a。然而，当使用i-Pr-6Me-pyrox配体L5时，获得3％收率的产物3a（15％ee）。受此启发，作者开始对吡啶和恶唑啉环取代基（L6–L15）进行了研究。反应结果表明（L5–L8），具有茚满的恶唑啉配体L8可将ee提高至53％。同时，对吡啶环取代基研究中表明，包括Et（L9）、n-Pr（L10）、环丙基（L11）和环戊基（L12）在内的其他取代基，均可将ee进一步提高。此外，由于苄基比甲基更易去除，因此选择了底物1b作为电化学还原偶联的底物。当使用L12时，可将ee进一步提高至90％。随后，再对具有不同环尺寸的吡啶取代基的研究中发现，环己基取代的L13可获得高达93％ee的产物2b。
紧接着，作者以1-溴-2-(苄氧基)-1-萘（1b）作为模型底物，使用L13作为手性配体，对反应的收率进行了研究（Table 2）。在该电化学还原偶联反应中，脱溴产物3b作为主要的副产物（水解导致）。因此，加入4Å分子筛可抑制副反应的发生，获得65％收率的产物2b，ee为93％（entry 2），而无分子筛时，收率仅为10％（entry 1）。而其它的干燥剂（如Na2SO4和MgSO4），对反应无效（entries 3-4）。而使用其它的Ni催化剂（如NiI2、Ni(acac)2），收率均有所降低（entries 5-6）。反应溶剂的改变也会导致收率和对映选择性降低（entry 7）。而对电极材料的筛选中，牺牲Fe阳极效果最佳（entries 8-9）。而对电解质（如n-Bu4NI和n-Bu4NPF6）的筛选中，收率和对映选择性均有所降低（entries 10-11）。此外，为了进一步减少反应体系中水分效应，作者进行了放大实验，结果表明，产物的ee略微下降（88％ee），但收率（81％）不受影响。同时，若将温度降低到0℃可将收率和ee进一步提高（entry 13）。最后，对照实验表明，镍催化剂和电流对于该反应至关重要（entries 14-15）。而在其他条件相同时，在没有电流的情况下，使用化学计量的Mn或Zn粉末均会导致收率降低（entries 16-17）。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对萘底物1的范围进行了扩展（Table 3）。反应结果表明，含有烷基、醚、烯烃、硼、酯、氯等官能团的萘底物，均具有良好的耐受性，从而获得良好的收率和对映选择性的产物2b–2n。同时，带有3-芳基取代基的萘溴化物，也获得相应的联芳基产物2o–2ac。因此，该电化学还原偶联反应也为BINOL和3,3′-二芳基BINOL的合成，提供了一种更具价值的替代方法。此外，使用Mn作为还原剂时，通常导致收率较低。而使用单芳基溴化物时，产物2ad和2ae收率略有降低。使用2-苯基酯官能化的溴萘1af时，对映选择性大大降低。使用8-溴喹啉底物时，获得中等收率的产物2ag。
此外，在温和的反应条件下，产物很容易进行氢化，从而进行脱保护（Scheme 2）。如2x进行氢化后，获得具有良好收率的游离BINOL产物4，而不会破坏对映选择性。
为了进一步了解反应的机理，作者首先制备了二聚体[NiCl2(pyrox)]2配合物5，其结构通过X-射线分析确定（Scheme 3）。此外，配合物5具有三个还原峰（相对于Ag/Ag+的还原峰为–1.52 V，–1.70 V和–2.02 V），分别对应Ni(I)，Ni(0)和[Ni(0)pyrox]•ˉ（Figure 1）。而底物1p的还原电势相对于Ag/Ag+约为-2.30 V和-2.64 V，表明在该电化学还原偶联反应中，Ni(II)催化剂可能优先被芳族卤化物还原。
根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，通过阴极还原将Ni(II)催化剂还原为Ni(0)，再与芳基溴化物进行氧化加成，形成芳基Ni(II)配合物。紧接着，通过电化学还原将其还原为芳基Ni(I)配合物。随后，经氧化加成形成Ni(III)配合物。最后，经还原消除获得联芳基产物以及Ni(I)配合物。同时，Ni(I)配合物可以通过阴极还原将其还原为Ni(0)，从而完成催化循环。
总结
有机所梅天胜教授课题组报道了在镍催化下，通过电化学还原途径（电流作为还原剂），实现芳基溴化物的不对称自偶联反应（第一个例子），获得多种高收率的手性联芳基衍生物。此外，该电化学还原偶联反应也为BINOL和3,3′-二芳基BINOL的合成，提供了一种更具价值的替代方法。
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