Fmoc-N- 烷基甘氨酸的多种应用

翻译：炸鸡

由N-甘氨酸构成的聚酰胺被称为类肽（peptoid），如何提高类肽化合物脂溶性和增加类肽化合物对分解酶的耐受性和通过改变类肽立体结构改变生物活性等相关研究正在进行中。

本文将介绍以N-烷基甘氨酸为代表的N取代氨基酸构成的聚酰胺分子的有关研究。

不同取代基对蛋白酶耐受性¹

含有N-烷基化的氨基酸的类肽的蛋白酶耐受性有可能会提高。通过合成含有不同N-烷基化的氨基酸的类肽，来观察类肽对蛋白酶的耐受性的变化趋势。

含有N-苯基化氨基酸的类肽在弹性蛋白酶作用下的半衰期比含有N-甲基甘氨酸氨基酸的类肽的半衰期要短。推测这是由于取代基的体积变大和立体阻碍的增大造成的。

与之形成对比的是，N上的取代基换成亲水性更好的基团时，半衰期变得和N-甲基化的类肽一样了，对蛋白酶耐受性增加了。N上取代基造成的这些效应也在其他氨基酸上观察到了，今后有望将这个效应应用到医药品上。

68Ga标记的多肽–类肽杂交化合物是以Fmoc-N-(4-Boc-氨丁基)甘氨酸为原料合成的₂。其中的[68Ga]3是非常适合表达神经降压素受体亚型1(NTS1)的肿瘤的动物探针

使用Fmoc-N-(4-Boc-氨丁基)甘氨酸合成的并且被⁶⁸Ga标记的多肽-类肽杂交化合物[⁶⁸Ga]3具有高稳定性﹑能与特定肿瘤 (0.7%ID/g、p.i. 65 分)结合等特点。

神经降压素受体(NTS1)是使各类肿瘤成像时的靶点分子。[⁶⁸Ga]3 能被表达NTS1的肿瘤细胞吸收，动物活体实验证明[⁶⁸Ga]3 它能够使表达NTS1的肿瘤细胞很好地成像。

现在，为了在低受体密度的动物体内实现更好的肿瘤成像效果，以[⁶⁸Ga]3 为中心的一系列与NTS1具备高结合亲和性的的衍生物正在开发中。

这个类肽可以被用作亲和性配体，它是蛋白质A和蛋白质G的替代品，这个亲和性配体有望降低化合物的纯化成本。

近年来抗体疗法越来越受到关注。抗体的精制需要经常用到蛋白质A或蛋白质G，但蛋白质A或蛋白质G不仅价格高昂，还容易劣化，精制用的柱色谱的使用寿命很低所以精制成本很高。

正有关于具有多肽结构的配体侧链的专利在申请中。

这个专利提出了一种对抗体有高亲和性和选择性的类肽结构的聚酰胺。使用专利中的聚酰胺来纯化抗体，要比用蛋白质A或蛋白质G的方法的成本要低。

使用O-取代甘氨酸的submonomer合成法来合成类肽，能够赋予类肽更多的化学特性和更高的目标特异性以及结合活性。专利中的类肽与IgG有着很高的亲和性，未来的应用前景十分乐观。

多聚–（N-取代丙氨酸）及其立体构造⁴

展现出比多肽更优秀的膜透过性和耐酶性的一种类肽——多聚（N-取代甘氨酸）（以下简称多聚-NSG），对蛋白质分解有着很高的耐性，因为它的N-取代酰胺骨架，它展现出了很高的膜通透性。通过submonomer合成法可以向寡糖-NSG的N原子上导入多种官能团。

但遗憾的是多聚-NSG柔软的骨架使得它很难在水中保持结构，所以相关应用有限。为了克服这一问题，有研究尝试向导入体积大的官能团，但为了抵消大基团导致的水溶性降低的效应，多聚-NSG的分子设计又必须做出改动。

在这样的背景下，多聚-（N-取代丙氨酸）（以下简称多聚-NSA）登场了。寡糖-NSA的主链的ɑ位上的甲基能够维持多聚-NSA的立体机构。这样，即使在水中，多聚-NSA也能保持一定的结构，也就能成为更有效的生物分子识别工具。

Kaminker et al.,Chem. Commun., 2018, 54, 9631. DOI:10.1039/C8CC04407D
Maschauer et al.,ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1, 224. DOI:10.1021/ml1000728
Menegatti, WO, A1-2014/194073
Morimoto et al., J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 37, 14612. DOI:10.1021/jacs.9b04371