本文作者：杉杉

导读

近日，上海交通大学张万斌教授课题在Angew发表论文，报道了通过镍与手性双膦配体的结合，实现2-酰胺基丙烯酸酯不对称氢化反应，以高收率和高对映选择性获得手性α-氨基酸酯衍生物。此外，可将催化剂载量降至S/C=2000，从而实现高效的催化效率。同时，获得的目标产物可进一步转化为手性α-氨基酸，β-氨基醇等一些生物活性衍生物。文章链接DOI：10.1002/anie.201916534

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

手性α-氨基酸作为化学和生物学中最重要的骨架之一（Figure 1）。因此，手性α-氨基酸及其衍生物的不对称合成受到广泛的关注，数以万计的文献已报道了数十种方法，而过渡金属催化2-酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应是其中最高效的方法。在过去数十年中，提高该方法的效率和实用性一直是该领域研究的重点，一些由Rh、Ru和Ir组成的催化剂已被报道（Figure 2）。2001年，当Knowles通过Rh催化不对称氢化反应实现L-DOPA的工业合成，从而获得诺贝尔化学奖，使该领域变得更为重要。然而，贵金属催化剂的高成本和高毒性阻碍了该技术的广泛应用。

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与贵金属催化剂相比，一些Mn、Fe、Co、Ni、Cu等过渡金属催化剂也可实现不对称氢化反应，同时具有成本低、毒性低等优点。目前为止，只有钴配合物实现2-酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应，合成手性α-氨基酸或酰胺衍生物（Figure 2）。但是，其他过渡金属具有各自的配位模式，无法利用酰胺基团的活化策略，从而阻碍了2-酰胺基丙烯酸酯不对称氢化反应的尝试。最近，Chirik和Zhang课题组报道了Ni催化烯烃的不对称加氢反应，同时还开发了一个Ni催化亚胺的不对称氢化反应。在此实验中，作者发现，底物和催化剂之间存在一定的相互作用可提高催化活性（适当的金属/配体比可提高催化效率）。因此，作者设想，是否可以通过上述类似的策略，实现第一个Ni催化2-酰胺基丙烯酸酯的不对称氢化反应，合成手性α-氨基酸衍生物（Figure 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对不同取代的底物1进行了大量的反应研究（Table 1）。当以1a作为底物，以Ni(OAc)₂·4H₂O作为催化剂，(S)-BINAP为配体，仅获得23％转化率和40％ee的产物2a（entry 1）。随后，作者研究了不同取代的R¹和R²基团看是否可以获得更好的结果，反应结果表明，不同取代的R¹和R²基团对反应具有一定的影响（entries 2-12），当R²基团为o-MeO-C₆H₄时，可获得最佳结果（产率74％、96％ee）。接下来，作者也对各类Ni催化剂和溶剂进行了筛选，反应结果表明，Ni(OAc)₂·4H₂O作为最佳催化剂，TFE作为最佳溶剂。此外，作者也对多种手性双膦配体进行了筛选，其中轴向手性配体表现出较好的结果。使用(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP、(S)-GarPhos时可以获得较好的结果，同时作者发现，空间效应是影响不同配体性能的关键因素。因此，作者研究了其他三个具有中等二面角的轴向手性配体，(S)-DM-BINAP，(S)-DM-MeO-BIPHEP和(S)-DM-SegPhos，当(S)-DM-MeO-BIPHEP用作配体，可将反应时间可以缩短到24h，并获得95％转换率和95-96％ee的相应产物。

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在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Scheme 1）。在芳基的2,3,4位上具有供电子和吸电子取代基时均可获得相应的目标产物2l–2ad（收率93-99%，90-96％ee）。同时，二取代（1ae–1af）、萘基（1ag–1ah）和噻吩基底物（1ai）同样获得较好的结果。此外，当芳基改变为环己基时，氢化反应也能够顺利进行，获得93％ee的相应产物2aj，但催化剂量需增加。

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随后，作者进一步对催化效率继续进行研究。起初，当S/C=500时，即使长时间反应也未能完全转化，为了进一步提高效率，作者试图在反应体系中增加添加剂。反应结果表明，尽管产物的对映选择性从96％略降至93％，但加入AcOH后可大大提高反应速度，可能是由于对质子分解步骤促进作用以及促进配体溶解导致。另一方面，提高金属/配体的比例可进一步提高催化剂效率。作者通过¹H NMR光谱分析，研究了(S)-DM-MeO-BIPHEP与Ni(OAc)₂·4H₂O在不同配比和温度下的相关配位关系（Figure 3）。当L/M为1/1时，Complex-1的含量约为50％，而当L/M比为2/1或1/2时，Complex-1的含量分别增加至65％和68％。因此，过量的镍盐或配体可以促进活性Complex-1的形成，从而提高氢化效率。此外， NMR变温实验的结果表明，在Complex-1和(S)-DM-MeO-BIPHEP/Ni(OAc)₂之间存在配位和解离平衡关系。

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紧接着，作者对反应的实用性也进行了相关的研究（Scheme 2）。当使用5当量的AcOH和L/S=2/1，即使在S/C=2000下也可完成氢化反应，该结果代表了Ni催化C=C键不对称氢化的最高效率。此外，将获得的产物进一步修饰可获得更具有价值的产品。当1l与配体(R)-DM-MeO-BIPHEP发生氢化反应时，可获得92％ee的对映体产物(S)-2l。通过用Schwartz试剂处理，然后水解(S)-3l，可获得手性α-氨基酸(S)-4l。(S)-2l经还原与Boc基团的交换，可获得91％ee的(S)-6l。(S)-4l和 (R)-5l还可以继续转化为(S)-7l和(R)-8l（它们分别是蛋白酶体抑制剂和多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂的前体）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的氘代实验（Scheme 3）。在D₂气体下，氘主要位于β-位置（Scheme 3-I）。而在CF₃CH₂OD的H₂气体下反应，获得α-和β-位都掺有氘的产物（Scheme 3-II）。当同时使用D₂和CF₃CH₂OD反应时，β-位置完全氘化而α-位置部分氘化（Scheme 3-III）。而使用无水Ni(OAc)₂反应时，结果与Ni(OAc)₂·4H₂O相同（Scheme 3-IV）。使用CF₃CD₂OD和D₂将β-位置氘化至1.16 D，还将α-位置部分氘化（0.86 D）（Scheme 3-V）。如果不存在H₂或D₂条件下反应，则不会检测到任何产物，这表明该还原反应是氢化反应，而不是转移氢化反应。根据氘标记实验，可以推断出β-H/D主要源自H₂/D₂，而α-H/D来自中间体中的H⁺/D⁺。

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根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，H₂与A进行异质裂解形成Ni(II)-H络合物B，B再与底物1l配位，活化乙烯基，形成中间体C。然后，Ni-H插入乙烯基的β-位，生成C-Ni中间体D。最后，D经质子分解后释放获得目标产物2l。

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总结

上海交通大学张万斌教授课题报道，通过镍与手性双膦配体的结合，实现2-酰胺基丙烯酸酯不对称氢化反应，以高收率（高达99%）和高对映选择性（高达96％ee）获得手性α-氨基酸酯衍生物。此外，可将催化剂载量降至S/C=2000，从而实现高催化效率，这也代表了Ni催化烯烃的不对称氢化的最高催化效率。同时，获得的目标产物可进一步转化为手性α-氨基酸，β-氨基醇及其生物活性衍生物。

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