本文作者：Sunny华
引言
现代化农业生产离不开化肥和农药的使用，特别是第二次世界大战后，高效化学农药蓬勃发展并逐渐成为控制农业害虫的主要手段。然而，化学农药的大量应用虽然对控制虫害以及作物增产带来巨大帮助，但随着时间推移，环境问题日益凸显，其中“3R”问题尤为突出。所谓“3R”即为农药残留（Residue）、害虫的再狂獗（Resurgence） 与抗性（Resistance），上述问题促使人们开始寻找化学农药的替代品，这就为环境友好型的植物源杀虫剂的发展提供了机遇。植物在漫长的进化过程中形成了具有保护作用的次生代谢物质，其中不乏能够抵御害虫侵袭的有机物，这些物质易降解，对天敌具有一定的选择作用，并且对哺乳动物和人毒性较低，上述优势使得植物源杀虫剂成为替代化学农药防治害虫的理想选择。[1]
图1 农田喷洒杀虫剂（图片来源于网络）
历史悠久的毒鱼剂
几千年前的南美洲大陆上，当地土著居民用一种独特的方式进行捕鱼：他们将某种名叫鱼藤的植物的茎杆或根捣碎后产生的汁水投放进湖泊以及池塘中，水中的鱼就似乎表现出“中毒”症状而变得麻木，因此也更容易进行捕捉。直到现在，菲律宾等东南亚沿海一带的渔民还经常利用鱼藤根粉在珊瑚礁海域、退潮后海水滞留海域以及无法撒网的水域进行捕鱼。鱼藤这种历史悠久的毒鱼剂能够跨越千年却经久不衰的重要原因是其专属性毒性，即它能杀死鱼类和部分水生昆虫，但对哺乳动物、浮游生物、寄生虫及其休眠孢子等都是低毒。[2]
图2 鱼藤植物（图片来源于网络）
鱼藤的活性成分——鱼藤酮
鱼藤不仅可以用作毒鱼剂，还对水生昆虫表现出强大的杀伤能力，于是人们设想能否将这种杀虫能力用来开发新型的杀虫剂。关于鱼藤用来杀虫最早的记录可以追溯至19世纪中叶，但鱼藤的活性成分直到1895年才由法国植物学家Emmanuel Geoffroy首次分离出来并命名为“nicouline”。1902年，日本化学工程师Kazuo Nagai从鱼藤属植物毛鱼藤（Derris elliptica）的根中分离得到了纯净的晶体物质并将其命名为鱼藤酮（rotenone）。随后的数十年里，许多科学家都试图利用化学方法揭开鱼藤酮的神秘面纱，但直到1930年代科学家才最终确定鱼藤酮的化学结构，也证实它与最初的“nicouline”属于同种物质。[3]
图3 鱼藤酮的化学结构
鱼藤酮是一种无色无味的酮类结晶化合物，面对自然光照时，鱼藤酮降解非常迅速，通常不会出现残留现象，这极大减轻了施药后的环境压力，因而它是理想的环境友好型杀虫剂。自19 世纪中叶鱼藤被当作杀虫剂使用以来，至今已有 100 多年的历史，目前人们对其活性成分鱼藤酮的作用方式和机理都已经有了清楚认识。鱼藤酮主要存在于植物的根皮部，毒理学上是一种专属性很强的物质，尤其对菜粉蝶幼虫、小菜蛾和蚜虫具有强烈的触杀和胃毒两种作用。对其杀虫机理的深入研究表明，鱼藤酮属于细胞线粒体毒性杀虫剂，主要生化效应是抑制细胞内呼吸链缺氧性休克，造成害虫全身细胞缺氧性呼吸衰竭而死。[4]
鱼藤酮的合成
作为成熟的生物源农药，鱼藤酮杀虫剂的主要剂型包括但不限于乳油、微乳剂、悬浮剂以及和其他农药混配等。然而，目前国内外绝大部分鱼藤酮都是从鱼藤属等豆科植物的根部提取，这些植物大多分布于热带和亚热带地区。通常鱼藤生长2-3年后根中的鱼藤酮含量才达到最高，因此鱼藤酮的生产极大受到资源、地区和成本的限制，现如今已经难以满足日益增长的需求。鉴于此，除了寻找高鱼藤酮含量的植物品种以及改进这类植物的种植技术外，通过化学方法合成鱼藤酮具有巨大的应用前景。
鱼藤酮的首次立体选择性合成由南非科学家Koning等人在2017年完成，他们以廉价易得的间苯二酚为起始原料共经历17步实现了鱼藤酮的立体选择性合成。事实上，Koning课题组早在2007年就报道了利用间苯二酚为起始原料经过10步合成手性苯并二氢呋喃骨架2的方法[5]，在此基础上他们通过甲醛将醛基引入苯环并对C4位的羟基进行保护得到中间体4。随后在强碱作用下醛基接受炔基负离子的亲核进攻得到苄醇中间体5，经MnO2氧化为炔酮产物6后作者利用PtCl2催化剂实现了炔基的氢芳基化（hydroarylation）反应进而完成了苯并吡喃环系的构建，BCl3作为Lewis酸脱去甲醚保护后得到中间产物8，最后作者巧妙地利用分子内氧杂Michael反应构建了最后一个环系，以高产率得到了鱼藤酮的两种非对映异构体[6]。
图4 鱼藤酮的立体选择性合成
鱼藤酮和帕金森病
鱼藤酮作为一种高效且安全的植物源杀虫剂，基本做到了既不污染农业生态环境和农产品，又对人类和哺乳动物的健康无害，而且在杀虫的毒性上并不亚于化学杀虫剂，因此具有很广阔的发展前景。然而，近些年有研究表明鱼藤酮可能和帕金森病之间存在某种内在联系。所谓帕金森病，其实是一种影响中枢神经系统的慢性神经退化疾病，主要影响运动神经系统，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，一般认为帕金森病和遗传因素相关。早在2000年就有文献报道将鱼藤酮注射进小鼠体内后观察到了小鼠出现类似帕金森的症状[7]；2011年美国国立卫生研究院也在农民身上观察到了鱼藤酮和帕金森病之间存在的某种联系[8]。由于多数帕金森病患者病因不明，因此目前并没有确切的证据表明这种疾病和鱼藤酮之间存在何种联系，但我们还是应当防患于未然，积极关注鱼藤酮对人体的影响。
结束语
随着社会的发展， 人们环保意识逐渐加强，传统化学杀虫剂的弊端和不足日益凸显。植物源杀虫剂具有健康和绿色环保的优势越来越受到青睐和关注，但这类杀虫剂同样具有起效慢、植物资源有限、提取成本高、质量不稳定等劣势，并且现有的植物源杀虫剂品种单一很难适应众多植物病虫害防治的需求。鉴于此，单纯依靠天然提取成份用作商业农药已经很难取得成功，但从植物中筛选活性成分并寻找新的药物前体或有价值的先导化合物，然后进行化学修饰，获得更好的新型杀虫剂，将是新型杀虫剂研发的有效途径。
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