天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成

研究论文介绍

天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成

2023/12/4
研究论文介绍
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Author: CS editor

作者：石油醚

导读：

近日，美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队在Angew. Chem. Int. Ed.上，以 “Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V” 为题，首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了DiscorhabdinV相对和绝对立体化学。其中，关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11)；分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle)；一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

“Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V.

Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* and Noah Z. Burns*.

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202315284. doi: 10.1002/anie.202315284”

正文：

Pyrroloiminoquinone生物碱是一类结构多样和特殊生物活性的高度氧化的分子^[1]，其中最复杂和最具生物活性的是Discorhabdins (1-5，Figure 1A)。此外，2016年对170298种天然产物提取物的筛选发现^[2]，某些Discorhabdins可作为缺氧诱导因子1 (HIF-1)抑制剂^[3]。进一步研究发现，某些C2–nitrogen-bridged discorhabdins (1，Figure 1A)是特别理想的HIF-1抑制剂，其在体外效力、体内功效和稳定性等多方面得到了证明。然而，Carbon-nitrogen bridges拥挤程度及其周围复杂的官能团等给合成科学家带来了巨大的挑战。

目前，未桥连的天然产物Discorhabdins的合成已经有所报道，如Discorhabdin C (2)^[4]和 Discorhabdin E (3)^[5]，并且对于Pyrroloiminoquinone生物碱的研究大部分集中在makaluvamines及其相关化合物方面。值得注意的是，近20年来， Kita合成Discorhabdin A(4)是唯一报道的不对称合成Discorhabdin的(Figure 1B)^[6]。另外一方面，科学家开发了一些方法实现了碳-氮桥联的Discorhabdin结构的构建，如分子内取代反应和分子内Heck反应等。综上所述，对于具有Carbon-nitrogen bridges骨架天然产物的全合成仍然是一个尚待解决的难题，特别是(+)-Discorhabdin V (1)的全合成。

天然产物(+)-Discorhabdin V (1)是由Michael T. Davies-Coleman教授从南非海绵latrunculid中分离获得^[7](Figure 1C)。近日，美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了Discorhabdinv的立体化学。并发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先，天然产物(+)-Discorhabdin V具有复杂的Carbon-nitrogen桥连结构、螺环骨架以及三个立体中心。基于上述结构，作者对(+)-Discorhabdin V (1)进行了相关的逆合成分析(Figure 1C)。即氨基酸衍生物合成关键的砌块11。随后，11与10经N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应获得砌块9，9经分子内Heck反应构建桥环骨架获得关键中间体8，8经官能团互变合成砌块7。最后，7经一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架完成天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成。

其具体的全合成路线，如Scheme 1所示。

最后，作者通过实验NOESY数据和DP4 NMR概率计算建立了(+)-Discorhabdin V的相对立体化学^[11]。此外，通过圆二色光谱和使用氨基酸衍生的手性起始材料确定了(+)-Discorhabdin V的绝对立体化学^[12], 如Figure 2所示。

总结，Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了Discorhabdinv的立体化学。其中，关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11)；分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle)；一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

参考文献:

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