研究论文介绍

天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成

作者:石油醚

导读:

近日,美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队在Angew. Chem. Int. Ed.上,以 “Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V” 为题,首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线,并确定了DiscorhabdinV相对和绝对立体化学。其中,关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11);分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle);一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

“Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V.

Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* and Noah Z. Burns*.

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202315284. doi: 10.1002/anie.202315284

正文:

Pyrroloiminoquinone生物碱是一类结构多样和特殊生物活性的高度氧化的分子[1],其中最复杂和最具生物活性的是Discorhabdins (1-5,Figure 1A)。此外,2016年对170298种天然产物提取物的筛选发现[2],某些Discorhabdins可作为缺氧诱导因子1 (HIF-1)抑制剂[3]。进一步研究发现,某些C2–nitrogen-bridged discorhabdins (1Figure 1A)是特别理想的HIF-1抑制剂,其在体外效力、体内功效和稳定性等多方面得到了证明。然而,Carbon-nitrogen bridges拥挤程度及其周围复杂的官能团等给合成科学家带来了巨大的挑战。

目前,未桥连的天然产物Discorhabdins的合成已经有所报道,如Discorhabdin C (2)[4]和 Discorhabdin E (3)[5],并且对于Pyrroloiminoquinone生物碱的研究大部分集中在makaluvamines及其相关化合物方面。值得注意的是,近20年来, Kita合成Discorhabdin A(4)是唯一报道的不对称合成Discorhabdin的(Figure 1B) [6]。另外一方面,科学家开发了一些方法实现了碳-氮桥联的Discorhabdin结构的构建,如分子内取代反应和分子内Heck反应等。综上所述,对于具有Carbon-nitrogen bridges骨架天然产物的全合成仍然是一个尚待解决的难题,特别是(+)-Discorhabdin V (1)的全合成。

天然产物(+)-Discorhabdin V (1)是由Michael T. Davies-Coleman教授从南非海绵latrunculid中分离获得[7](Figure 1C)。近日,美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线,并确定了Discorhabdinv的立体化学。并发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先,天然产物(+)-Discorhabdin V具有复杂的Carbon-nitrogen桥连结构、螺环骨架以及三个立体中心。基于上述结构,作者对(+)-Discorhabdin V (1)进行了相关的逆合成分析(Figure 1C)。即氨基酸衍生物合成关键的砌块11随后,1110经N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应获得砌块99经分子内Heck反应构建桥环骨架获得关键中间体88经官能团互变合成砌块7最后7经一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架完成天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成。

其具体的全合成路线,如Scheme 1所示。

最后,作者通过实验NOESY数据和DP4 NMR概率计算建立了(+)-Discorhabdin V的相对立体化学[11]。此外,通过圆二色光谱和使用氨基酸衍生的手性起始材料确定了(+)-Discorhabdin V的绝对立体化学[12], 如Figure 2所示。

总结,Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线,并确定了Discorhabdinv的立体化学。其中,关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11);分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle);一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

参考文献:

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  • [2]   A. K. L. Goey, C. H. Chau, T. M. Sissung, K. M. Cook, D. J. Venzon, A. Castro, T. R. Ransom, C. J. Henrich, T. C. McKee, J. B. McMahon, T. Grkovic, M. M. Cadelis, B. R. Copp, K. R. Gustafson, W. D. Figg, J. Nat. Prod. 2016, 79, 1267. doi:10.1021/acs.jnatprod.5b00846.
  • [3]   W. Tang, G. Zhao, Bioorg. Med. Chem. 2020, 28, 115235. doi:10.1016/j.bmc.2019.115235.
  • [4]   Y. Kita, H. Tohma, M. Inagaki, K. Hatanaka, T. Yakura, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2175. doi:10.1021/ja00032a036.
  • [5]   K. M. Aubart, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1999, 64, 16. doi:10.1021/jo9815397.
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  • [9]   J. M. Hoover, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16901. doi:10.1021/ja206230h.
  • [10] J. L. Luche, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2226. doi:10.1021/ja00475a040.
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