本文作者:杉杉
导读
近日，德国Max-Planck Institut für Kohlenforschung的J. Cornella研究团队成功设计出一种全新的采用吡喃鎓盐试剂 (pyrylium reagent)以及一系列不同类型的氯负离子源参与的去氨基氯化反应方法学。这一全新的合成转化策略具有反应条件温和、广泛的底物应用范围、良好的官能团兼容性以及优良的实验操作安全性等优势。
Deaminative chlorination of aminoheterocycles
Ghiazza , T. Faber, A. Gómez-Palomino, J. Cornella, Nat. Chem. 2021, ASAP. doi: 10.1038/s41557-021-00812-0.
正文
目前，设计一种能够在各类复杂有机分子中高效地引入与去除一系列不同官能团的合成转化策略，仍面临诸多挑战。这里，受到通过去氨酶 (deaminase)催化的选择性去氨基化过程 (deaminative process, Fig. 1)[1]-[4]以及经典的Vilsmeier反应方法学相关研究的启发，J. Cornella团队成功设计出一种全新的采用吡喃鎓盐试剂 (pyrylium reagent)以及一系列不同类型的氯负离子源参与的去氨基氯化反应方法学。
首先，作者选择噁唑化合物9与Pyry-BF4(1)原位形成的四氟硼酸吡啶鎓盐10作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选，进而确定最佳的反应条件为：采用HCl (反应温度为25 oC)、MgCl2 (反应温度为80 oC)、TMSCl (反应温度为50 oC)或nBu4NCl (反应温度为120 oC)作为氯负离子源，MeCN作为反应溶剂，进而以优良的反应收率，获得相应的去氨基氯化产物。
在获得上述的最佳反应条件之后，作者开始对各类氨基杂环底物的应用范围进行考察 (Table 1)。首先，研究发现，上述的标准反应体系对于一系列具有不同基团取代的2-以及4-氨基吡啶底物，均能够顺利地完成上述的去氨基氯化过程，进而以中等至良好的反应收率，获得相应的目标产物7以及12–20。同时，作者发现，上述的最佳反应条件对于各类嘧啶、哒嗪、多环芳香底物、立体拥挤的acrisorcin、各类稠合的多环底物以及一系列五元杂环芳胺底物，同样能够良好地兼容。之后，作者进一步发现，这一全新的去氨基氯化策略同样能够应用于各类复杂生物活性分子的修饰 (44–53，38-87% 反应收率)。
同时，作者通过如下的一系列相关研究 (Fig. 3)，进一步表明，这一全新的去氨基氯化策略具有优良的合成应用价值。
接下来，该小组发现，在底物64与1之间的克级规模反应研究中，同样能够获得82%收率的去氨基氯化产物32 (Fig. 4a)。并且，作者发现，这一全新的去氨基卤化策略能够有效地应用于相应的去氨基溴化 (Fig. 4b)以及去氨基氟化 (Fig. 4c)过程。最终，作者提出一种合理的反应机理 (Fig. 4d)。
总结
德国Max-Planck Institut für Kohlenforschung的J. Cornella研究团队报道一种全新的采用吡喃鎓盐试剂(pyrylium reagent)以及一系列不同类型的氯负离子源促进的去氨基氯化反应方法学。这一全新的去氨基氯化策略具有温和的反应条件、优良的化学选择性与实验操作安全性以及潜在的合成应用价值等优势。
参考文献
- [1] S. Sklenak, L. Yao, R. I. Cukier, H. Yan, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14879. doi: 10.1021/ja046462k.
- [2] T. Ko, J. Lin, C. Hu, Y. Hsu, A. H. Wang, S. Liaw, J. Biol. Chem. 2003, 278, 19111. doi: 10.1074/jbc.M300874200.
- [3] D. C. Blakemore, L. Castro, I. Churcher, D. C. Rees, A. W. Thomas, D. M. Wilson, A. Wood, Nat. Chem. 2018, 10, 383. doi: 10.1038/s41557-018-0021-z.
- [4] J. W. Bode, Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2104. doi: 10.1021/acs.accounts.7b00277
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