「Spotlight Research」HFIP辅助单电子转移选择性构建杂环

研究论文介绍

「Spotlight Research」HFIP辅助单电子转移选择性构建杂环

2024/7/15
研究论文介绍
Comment: 0
Author: CS editor

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自加泰罗尼亚化学研究所的博士生谢佳乐为我们分享。

2024年7月1日，Nature Synthesis在线发表了来自加泰罗尼亚化学研究所Feliu Maseras & Mónica H. Pérez-Temprano教授授团队题为「Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer」的研究论文。在本文中，作者提出了“旧试剂，新技巧”的策略。通过结合双（三氟乙氧基）碘苯（PIFA）和六氟异丙醇（HFIP），将传统的HLF反应机制转变为单电子转移（SET）机制，生成自由基阳离子中间体，从而高效地实现了分子内C(sp³)–H的5/6元环化反应。这一进展不仅克服了传统HLF反应在构建六元环和含氧杂环时的局限性，也为药物分子的设计和合成开辟了新的途径。

“Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer

Jiale Xie, Jiayu Zhang, Sitthichok Kasemthaveechok, Sara López-Resano, Eric Cots, Feliu Maseras *& Mónica H. Pérez-Temprano*

Nat. Synth. 2024, ASAP, doi:https://www.nature.com/articles/s44160-024-00566-w”

Q1. 请对“Hexafluoroisopropanol-assisted selective intramolecular synthesis of heterocycles by single-electron transfer”作一个简单介绍。

饱和杂环是药物化学中常见且重要的分子片段。传统的Hofmann–Löffler–Freytag（HLF）反应通过氢原子转移（HAT）自由基机制，实现了杂环化合物的合成。在过去几十年中，采用高价碘试剂的合成方法显著提升了这一反应的实用性和可持续性。然而，这类方法在五元含氮杂环的合成方面表现出色，但在构建六元环或含氧杂环时面临重大挑战。为了解决这些问题，我们提出了“旧试剂，新技巧”的策略。通过结合双（三氟乙氧基）碘苯（PIFA）和六氟异丙醇（HFIP），将传统的HLF反应机制转变为单电子转移（SET）机制，生成自由基阳离子中间体，从而高效地实现了分子内C(sp³)–H的5/6元环化反应。这一进展不仅克服了传统HLF反应在构建六元环和含氧杂环时的局限性，也为药物分子的设计和合成开辟了新的途径。通过详细的机理实验和密度泛函理论计算，基于底物的电子云密度，我们提出了两种不同的自由基阳离子生成路径。对于富电子底物，其与PIFA形成电荷转移（CT）复合物，随后经历SET过程；而对于缺乏供电子取代基的底物，则需要在蓝光激活下使PIFA转变为更强的氧化剂才可实现SET过程。此外，研究揭示HFIP对该反应有着多重促进作用。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

由于课题组缺乏光反应的背景和经验，我们在理解光反应的基本原理和优化实验条件方面遇到了挑战。此外，找到适合的反应装置也是一个难点。为了应对这些困难，我们进行了广泛的文献调研，深入了解光反应的基本理论和前人的研究成果。同时，我们积极与其他课题组进行讨论和学习，从中获得了宝贵的建议和指导。尤其要感谢本研究中的合作伙伴张佳瑜博士，她在整个研究过程中提供了重要的帮助和支持，我们共同克服了实验和理论上的各种难题。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

在本次研究中，最具挑战的是理解和揭示反应的详细机理。尽管我们成功地应用单电子转移机制实现了分子内C(sp³)–H的5/6元环化反应，但是如何理解单电子转移的过程，并且解释HFIP在该反应中的独特作用，并不简单。幸运的是结合一系列机理实验和DFT计算，最终提出了较为详细的反应机理，以及说明了HFIP在该反应中的多重角色。