JACS：首次铑催化的乙腈等价体取代反应——专一性引入氰甲基

研究论文介绍

JACS：首次铑催化的乙腈等价体取代反应——专一性引入氰甲基

本文作者：竹悠

导言

本文报道了一种铑催化的氰甲基化反应，具有高度立体选择性和专一性，可通过四级烯丙基碳酸酯构建烯丙基腈化合物。该方法作为金属催化的烯丙基取代反应的首例反应，将三有机硅基稳定的乙腈阴离子和羰基衍生物反应，引入氰甲基。此外，生成的产物还可作为合成天然产物(-)-epilaurene和(-)-α-cuparenone的中间体，进一步证明了反应的实用性。

正文

腈基是天然产物和药物化学中的重要官能团。但在不对称金属催化中应用烷基腈作为前亲核试剂还是个挑战，因氰基阴离子具有路易斯碱的本性，金属可能和氮或碳阴离子配位，形成稳定的双核配合物，导致过渡态金属惰化。另外，在一级腈的烷基化中，底物和产物的α氢的酸性类似，常常生产双烷基化产物。

最近，加拿大女王大学的P. Andrew Evans报道了铑催化的氰甲基反应，论文发表在J. Am. Chem. Soc上。

Regioselective and Stereospecific Rhodium-Catalyzed Allylic Cyanomethylation with an Acetonitrile Equivalent: Construction ofAcyclic β-Quaternary Stereogenic Nitriles

Mai-Jan Tom, P. Andrew Evans

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11957–11961

DOI：https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c02316

P. Andrew Evans曾用铑(hodiumr)催化了苄基腈的α位不对称烯丙基化反应，如Scheme 1A所示。应用简单的烷基腈，例如乙腈和手性非消旋的烯丙基碳酸酯反应，可以生非环状四级手性腈。另一方面，构建不稳定的硬碳负离子，通过过渡态金属催化的氰甲基反应还未被开发，如Scheme1B所示。

Scheme 1铑催化的氰甲基反应的背景介绍

（三甲基硅基）乙腈作为常规剂的合成子，是重要的前亲核试剂，通过直接去质子化或断裂碳-硅键产生硅稳定的阴离子或不稳定的碳正离子，如Scheme 1B所示。另一方面三甲基硅基稳定的乙腈碳负离子在缺乏铜催化剂时，会发生共轭加成反应，因此其本质是个较软的亲核试剂。但在金属催化的偶联反应中，这些阴离子的应用还很少。在铑催化的烯丙基取代反应中，稳定的乙腈碳负离子和四级烷基碳酸酯发生取代反应，生成一个新的四级氰甲基产物，腈或氰基团可以继续衍生为其它官能团。因此，本文首次发现了铑催化的高度立体选择性和专一性的氰甲基反应，可以构建非环状的四级立体手性腈类化合物，如Scheme 1C所示。

初始条件，使用四级烯丙基碳酸酯2a和（三甲基硅基）乙腈TMSAN1a作为底物，在三苯基氧膦和铑催化剂Rh(COD)₂OTf作用下，生成了支链产物3a，以及少量的直链产物4a，虽然区域选择性很好，但收率仅为32%，因此，作者考察了不同碱对反应的影响，常规碱的^sBuLi、LDA、LiHMDS效果都不好，而且产物3a也没有出现聚烷基化产物，因此前亲核试剂的稳定性可能是关键，作者继续考察乙腈的代替物，实验发现，硅烷基的立体立体位阻越大，收率越高，如(三叔丁基硅基)乙腈1d的效果最好，收率提高至90%。表 1列举了区域选择性的条件。

表 1优化铑催化四级碳酸酯取代反应的区域选择性条件

在最优化条件下，作者考察了底物烯丙基碳酸酯2aa的范围。芳香环取代基(entries 1-2)，含有支链的脂肪族(entries 3-5)，含多个双键官能团(entries 6-7)以及常规方法无法应用的含卤素、酯及腈的底物(entries 12-15)均可以中等到优秀的收率，以及很高的区域选择性(19:1)获得相应的产物。

表2-1脂肪链碳酸酯底物

叔丁基烯丙基碳酸酯也可以扩展到芳香基和杂环衍生物(entries 16-27）。四级烯丙基醇可通过一锅法反应生成相应的碳酸酯（entry 16），不论是芳香基或杂环基，富电子还是贫电子的电子状态，都已较高的收率和区域选择性(19:1)得到相应的产物。

表2-2芳香族碳酸酯底物

为了证实反应的实用性，以手性非消旋的(R)-2q为底物，在最优化条件下，并且减少了催化剂用量，得到产物(R)-3q，不仅收率高，而且具有极高的立体选择性，产物接近100%ee，如Scheme 2A所示。

产物(R)-3q可以继续衍生为其它重要的官能团化合物，如用溴甲烷格氏试剂与对应的亚胺反应，生成甲基酮化合物5，并保持优异的立体选择性；化合物(R)-3q在碱性条件下水解，得到化合物酰胺6；用DIBAL-H还原(R)-3q为醛7，可以用于合成天然产物(-)-epilaurene 8和(-)-α-cuparenone 9的中间体，如Scheme 2B所示。