研究论文介绍

JACS:首次铑催化的乙腈等价体取代反应——专一性引入氰甲基

本文作者:竹悠

导言

本文报道了一种铑催化的氰甲基化反应,具有高度立体选择性和专一性,可通过四级烯丙基碳酸酯构建烯丙基腈化合物。该方法作为金属催化的烯丙基取代反应的首例反应,将三有机硅基稳定的乙腈阴离子和羰基衍生物反应,引入氰甲基。此外,生成的产物还可作为合成天然产物(-)-epilaurene和(-)-α-cuparenone的中间体,进一步证明了反应的实用性。

正文

腈基是天然产物和药物化学中的重要官能团。但在不对称金属催化中应用烷基腈作为前亲核试剂还是个挑战,因氰基阴离子具有路易斯碱的本性,金属可能和氮或碳阴离子配位,形成稳定的双核配合物,导致过渡态金属惰化。另外,在一级腈的烷基化中,底物和产物的α氢的酸性类似,常常生产双烷基化产物。

最近,加拿大女王大学的P. Andrew Evans报道了铑催化的氰甲基反应,论文发表在J. Am. Chem. Soc上。

Regioselective and Stereospecific Rhodium-Catalyzed Allylic Cyanomethylation with an Acetonitrile Equivalent: Construction ofAcyclic β-Quaternary Stereogenic Nitriles

Mai-Jan Tom, P. Andrew Evans

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11957–11961

DOI:https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c02316

P. Andrew Evans曾用铑(hodiumr)催化了苄基腈的α位不对称烯丙基化反应,如Scheme 1A所示。应用简单的烷基腈,例如乙腈和手性非消旋的烯丙基碳酸酯反应,可以生非环状四级手性腈。另一方面,构建不稳定的硬碳负离子,通过过渡态金属催化的氰甲基反应还未被开发,如Scheme1B所示。

Scheme 1铑催化的氰甲基反应的背景介绍

(三甲基硅基)乙腈作为常规剂的合成子,是重要的前亲核试剂,通过直接去质子化或断裂碳-硅键产生硅稳定的阴离子或不稳定的碳正离子,如Scheme 1B所示。另一方面三甲基硅基稳定的乙腈碳负离子在缺乏铜催化剂时,会发生共轭加成反应,因此其本质是个较软的亲核试剂。但在金属催化的偶联反应中,这些阴离子的应用还很少。在铑催化的烯丙基取代反应中,稳定的乙腈碳负离子和四级烷基碳酸酯发生取代反应,生成一个新的四级氰甲基产物,腈或氰基团可以继续衍生为其它官能团。因此,本文首次发现了铑催化的高度立体选择性和专一性的氰甲基反应,可以构建非环状的四级立体手性腈类化合物,如Scheme 1C所示。

初始条件,使用四级烯丙基碳酸酯2a和(三甲基硅基)乙腈TMSAN1a作为底物,在三苯基氧膦和铑催化剂Rh(COD)2OTf作用下,生成了支链产物3a,以及少量的直链产物4a,虽然区域选择性很好,但收率仅为32%,因此,作者考察了不同碱对反应的影响,常规碱的sBuLi、LDA、LiHMDS效果都不好,而且产物3a也没有出现聚烷基化产物,因此前亲核试剂的稳定性可能是关键,作者继续考察乙腈的代替物,实验发现,硅烷基的立体立体位阻越大,收率越高,如(三叔丁基硅基)乙腈1d的效果最好,收率提高至90%。表 1列举了区域选择性的条件。

表 1优化铑催化四级碳酸酯取代反应的区域选择性条件

在最优化条件下,作者考察了底物烯丙基碳酸酯2aa的范围。芳香环取代基(entries 1-2),含有支链的脂肪族(entries 3-5),含多个双键官能团(entries 6-7)以及常规方法无法应用的含卤素、酯及腈的底物(entries 12-15)均可以中等到优秀的收率,以及很高的区域选择性(19:1)获得相应的产物。

表2-1脂肪链碳酸酯底物

叔丁基烯丙基碳酸酯也可以扩展到芳香基和杂环衍生物(entries 16-27)。四级烯丙基醇可通过一锅法反应生成相应的碳酸酯(entry 16),不论是芳香基或杂环基,富电子还是贫电子的电子状态,都已较高的收率和区域选择性(19:1)得到相应的产物。

表2-2芳香族碳酸酯底物

为了证实反应的实用性,以手性非消旋的(R)-2q为底物,在最优化条件下,并且减少了催化剂用量,得到产物(R)-3q,不仅收率高,而且具有极高的立体选择性,产物接近100%ee,如Scheme 2A所示。

产物(R)-3q可以继续衍生为其它重要的官能团化合物,如用溴甲烷格氏试剂与对应的亚胺反应,生成甲基酮化合物5,并保持优异的立体选择性;化合物(R)-3q在碱性条件下水解,得到化合物酰胺6;用DIBAL-H还原(R)-3q为醛7,可以用于合成天然产物(-)-epilaurene 8和(-)-α-cuparenone 9的中间体,如Scheme 2B所示。

Scheme 2. 铑催化氰甲基化产物的用途

结论

作者通过乙腈的等价体(三硅烷基)乙腈,开发了铑催化的烯丙基氰甲基反应,底物为芳香基或烷基取代的四级烯丙基碳酸酯。这也是第一次用三有机硅基稳定的腈阴离子作为软亲核试剂,取代碳酸酯引入的氰基,作为重要的中间体,氰基可以继续衍生,构建复杂的天然产物化学结构等。

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