研究论文介绍

B(C6F5)3催化吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应

本文作者:有机小白

导读

吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化是一个非常具有挑战性的反应,迄今的相关报道也非常少。最近,英国莱斯特大学Alexander P. Pulis与英国卡迪夫大学Louis C. Morrill和Rebecca L. Melen课题组利用三芳基硼烷能够促进胺中α-N C-H键异裂的特性,并使用一种胺衍生的烷基化试剂,成功实现了一系列吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应。另外,他们还将这种硼烷催化的策略应用到了烷基化/开环串联反应之中。

B(C6F5)3-Catalyzed Direct C3 Alkylation of Indoles and Oxindoles

Shyam Basak, Ana Alvarez-Montoya, Laura Winfrey, Rebecca L. Melen,* Louis C. Morrill,* and Alexander P. Pulis*

ACS Catal. 2020, 10, 4835-4840  DOI: 10.1021/acscatal.0c01141

(图片来源:ACS Catalysis

正文

吲哚与氧化吲哚是生物活性分子中的重要结构。经典的吲哚合成方法涉及环的构建,其它一些方法也只是涉及这些核心杂环的官能化。然而,对于吲哚与氧化吲哚的直接选择性C3烷基化具有一定的挑战性,因为简单卤代烷在该合成上并不适用。同时,药物化学家对于“神奇的甲基效应(magic methyl effect)”的研究十分感兴趣,因此将甲基引入也是一项非常有意义的工作,但是对于吲哚与氧化吲哚的直接C3甲基化反应仅有几例(Scheme 1a),其中1-甲基吲哚的直接C3甲基化更是从未报道。

(图片来源:ACS Catalysis

由于具有Lewis酸性,硼烷催化剂可广泛用于合成转化中,通常用来活化极性键,其中三芳基硼烷也可以活化非极性键。2002年,Santini等人通过二甲基苯胺与B(C6F5)3形成亚胺离子-负氢硼离子对,实现了α-N C(sp3)-H键的异裂(Scheme 1b)。之后,B(C6F5)3促进的α-N C(sp3)-H键异裂也逐渐被作为一种合成策略进而进行了相关应用,如亚胺的转移氢化、含氮杂环的脱氢化、生成亚胺离子用于Mannich型反应、电环化反应和胺的β-官能化反应等等,但利用该反应性实现催化构建C-C键的反应仍然很少。受上述文献的启发,作者进行了具有挑战性的烷基化反应的探索,利用三芳基硼烷促进α-N C-H键异裂以活化胺衍生的烷基化试剂,实现了吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应(Scheme 1c)。利用这种硼烷催化的方法,常见的一些副反应如吲哚的N-甲基化、3,3’-二吲哚甲烷的形成和氧化吲哚的双烷基化均未发现,底物范围也很广泛,包括1-、2-和1,2-取代的吲哚和新型的烷基化/开环反应。

首先,作者对甲基化试剂进行了筛选(Scheme 2)。筛选结果表明,富电子的二芳基甲基胺如4a6a可在室温下获得几乎定量收率的产物2a

接下来,作者对底物范围进行了考察,包括1-、2-和1,2-取代的吲哚和氧化吲哚(Scheme 3)。反应结果表明,该反应具有广泛的底物范围,各种官能团和取代模式均能很好地兼容。值得注意的是,在该方案下,也可实现1-甲基吲哚1f的直接甲基化(之前没有文献报道)。含NH的吲哚也能被高效地甲基化,同时并未发现N-甲基化副产物。3,3’-二吲哚甲烷副产物,可由亚胺离子亲电试剂与吲哚形成,也未发现。氧化吲哚在进行甲基化时也没有发现C3双甲基化副产物。6-甲基吲哚2n和无取代的氧化吲哚9n进行甲基化产率很低,可能是由于N或O与B(C6F5)3催化剂配位的竞争导致。另外,还成功实现了1,2-二甲基吲哚1a的C3乙基化(10a)、癸基化(11a)和苄基化(12a)。

(图片来源:ACS Catalysis

硼烷催化剂B(C6F5)3易吸水受潮变为H2O·B(C6F5)3,因此需要在惰性气体保护下操作。而作者使用H2O·B(C6F5)3,再添加催化量的三乙基硅烷,也能以良好的收率实现吲哚和氧化吲哚的烷基化(Scheme 4),体现了该方法无需特殊装置(如手套箱),不需要对硼烷催化剂进行分离纯化,不需要严格干燥溶剂的优点。

(图片来源:ACS Catalysis

除了甲基化和烷基化,作者还探索了B(C6F5)3催化的烷基化/开环串联反应(Scheme 5),以良好的收率得到了含4-(3-吲哚)丁胺结构的产物15,该产物结构存在于几种重要的血清素和多巴胺药物分子中。

(图片来源:ACS Catalysis

为了进一步了解反应的机理,作者使用1a1l和氘代甲基化试剂6ad3进行了氘代实验,以高产率得到了相应的氘代产物2ad32ld3(Scheme 6a)。基于以上实验和相关文献的查阅,作者提出了B(C6F5)3催化吲哚与氧化吲哚的直接C3烷基化反应可能的机理(Scheme 6b):(i)硼烷催化剂攫取负氢,使胺衍生的烷基化试剂发生α-N C(sp3)-H键的异裂,形成亚胺离子-负氢硼离子对16;(ii)亲电亚胺离子16通过类似Mannich反应过程与吲哚1(或氧化吲哚8)反应形成新的C-C键;(iii)离子对17以E1CB型机理消除一分子胺18;(iv)含α,β-不饱和亚胺离子的离子对19被负氢硼阴离子还原,得到烷基化的吲哚2(或氧化吲哚9),催化剂再生。在硼烷催化的烷基化/开环串联反应中,由于亚胺离子20的环结构特性,使胺部分在消除后得以保留在产物15中(Scheme 6c)。

(图片来源:ACS Catalysis

总结

英国莱斯特大学Alexander P. Pulis与英国卡迪夫大学Louis C. Morrill和Rebecca L. Melen课题组开发了一种吲哚与氧化吲哚直接C3烷基化的新方法。使用B(C6F5)3催化剂和胺衍生的烷基化试剂,探索了硼烷促进α-N C-H键异裂的特性在催化C-C键形成反应中的应用。该方法具有无需金属催化剂的使用、底物范围广泛(1-、2-和1,2-取代的吲哚均能很好地直接甲基化)、化学选择性好(避免了N-甲基化、3,3’-二吲哚甲烷、氧化吲哚C3双甲基化副产物的形成)等优点。同时,还成功地应用于烷基化/开环串联反应中。

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