本文作者 芃洋雪

由羧酸合成酰胺和酯，是有机化学中基本也是重要的反应之一。酯键和酰胺键常见于各种化学品种，酰胺键也是多肽和蛋白质的主要官能团，它们的合成也很简单，大多是由羧酸直接和N-或O-的亲核试剂直接缩合得到，如scheme 1A所示。但直接由羧酸去转化还是有些困难，一般会将羟基转化为易离去的基团，以利于亲核试剂的取代，但同时也生成了副产物等废弃物，不利于环保及可持续发展。

Scheme 1 之前和现在的工作

近年来，也有用硼、铪、锆等路易斯酸催化酰胺的合成，如含硼明星分子dioxaazatriborinane，也作为酰胺化反应的有机催化剂。虽然催化C-N、C-O键形成的新试剂层出不穷，但在大型药企中仍然渴求酰胺和酯的新合成方法。目前，化学计量活化羧酸中羟基的试剂如图1B所示，其中三氯异氰脲酸TCT（trichlorotriazine），又称三聚氯氰的成本最为低廉，它有三个氯，所以对羟基的化学计量比为3:1，而且不生成氯化氢，因此化学兼容性更好。

图1B 各种活化试剂的价格比较

33～40mol%的TCT和N-甲基吗啉NMM（N-Methylmorpholine）联用可以合成酰胺2，重氮酮4和酰基叠氮化物5，但收率为中等，如合成酰胺的收率为65-75%。同时，作者发现在路易斯碱N-甲酰吡咯烷FPyr （N-formylpyrrolidine）可以作为强效的路易斯碱在苯甲酰氯或TCT作用下转化醇7为氯化物8，如scheme 1B所示。

结合这些背景和经验，来自德国Saarland University的Peter Huy课题组，开发了基于TCT和酰胺作用下，催化酰胺和酯的合成，如scheme1C所示。活性中间体为酰氯6，众所周知，它的活性要高于酸酐，因此可能具有更广泛的应用和更高的收率。论文

Formamide catalyzed activation of carboxylic acids – versatile and cost-efficient amidation and esterification

Chem. Sci., 2019,10, 7399-7406，DOI： 10.1039/C9SC02126D

Peter H. Huy and Christelle Mbouhoma

反应条件优化

以对甲苯磺酸1生成酰胺2为例，进行反应条件的摸索，结果如表1所示。其中尽管乙酸乙酯的收率也较高，但还是以乙腈作为优选溶剂。反应温度较高如80 ^oC时，可以缩短反应时间在4h以内，催化剂FPyr的用量可以低至5%，或者被两倍的DMF取代。对底物而言，脂肪族比芳香族更活泼，40%的TCT用量是关键，提高用量如至60%反而降低了收率。将1转化为酰氯6的过程中，众多的路易斯碱中，如OPPh₃、DMSO、tropon、cyclopropenone环等，FPyr最有效。与羟基转化为氯相比，羧酸转化为酰氯的TCT用量和反应时间都有所增加，除此之外，溶剂的用量，即浓度如1M也是放大和可持续性生产的关键因素。

表1 合成酰胺2_1a的工艺参数优化

合成酰胺

羧酸的底物范围很广，多种结构的羧酸都可以反应，包括α碳为伯、仲、季碳原子,都可转化为酰胺.（scheme 3B）,以及芳香族（3C），α,β-不饱和羧酸（3D），生物活性分子moclobemide和modafinil（3F），兼容多种官能团（3E）。这个合成方法可以放大至500 mmol,所用的玻璃仪器≤1L。E-因子是绿色化学中的常用指标，指产品和同时产生废物的质量比，本文合成酰胺的E-因子可以低至3.5。

Scheme 3 合成2类型的酰胺结构

合成酯

醇的亲核性更弱，因而挑战性也更大，目前少有用TCT合成酯的报道。但在这个反应条件下，芳香族和脂肪族的醇都可以反应,收率在73-89%，其中也包括两个3-5g规模的合成，即使是位阻非常大的醇，也能达到47-60%的中等收率（scheme 5）。相比文献报道的类似方法，这个条件收率明显提高。

Scheme 5 合成酯

反应机理

本文中，作者推测了反应的机理，关键还是形成活泼的酰氯。可能机理为甲酰胺和TCT通过类似S_NAr芳香亲核取代反应,生成关键的活泼中间体Ⅲ，它类似于Vilsmeier-Haack试剂，取代底物羧酸1上的三唑部位。接下来，中间体Ⅳ被氯取代,生成酰氯6并重生FPyr。少一个氯的Ⅴ可以再进行两个循环，直到氯都被羟基取代，因此40 mol%的TCT用量相当于1.2 eq。作者曾证实过关键的烷氧盐Ⅳ作为关键中间体,如果缺乏FPyr,苯乙酸不能生成酰氯6₄。加入常见的Brønsted酸苯磺酸也不能催化苯乙酸生成酰氯，但碱可以，可以排除Brønsted 酸共催化。用结构类似的CDMT代替TCT ,并没有生成酰氯，所以TCT中的最后一个氯原子的取代，具体机理还未知。还有值得注意，1₄在CDCl₃中，没有生成酰氯而是生成了26%的酸酐，可能还有其他机理解释。

Scheme 7 A机理推测和B-E对比实验

总结：

作者开发了使用的甲酰胺催化的羧酸转化为酰氯、酰胺、酯和硫酯的实用方法，所用的TCT是廉价的羟基活化试剂，与光气类似，摩尔用量为仅40mol%，具有以下优点：（1）费用更经济；（2）规模可以放大；（3）多种官能团的兼容性；（4）三废较少，E-因子在3以下；（5）操作简单，不需额外的干燥。并且与其他使用TCT的方法相比，本文大幅提高了收率。以后遇到合成酰胺或酯的反应，可以试试本文的反应条件。

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