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C&EN封面:首款新型抗生素Lefamulin(分享小型药企的新药研发上市之路)

本文作者:竹悠

本文摘译自C&EN封面评论:

From discovery to market

With the help of outsourcing partners, the biotech firm Nabriva brought the antibiotic lefamulin to patients by itself. Now it needs to make a profit

Michael McCoy

C&EN, 2020, 98 (24), pp 31–36, June 22, 2020

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cen-09824-cover

2006年11月,Nabriva Therapeutics公司成员Rosemarie Riedl合成出抗生素分子 BC-3781,当时仅仅是化合物库中一个普通的结构。但经历了13年漫长的研发历程后,2019年FDA批准该分子上市,用于治疗社区获得性细菌性肺炎, 通用名lefamulin,商品名 Xenleta,这也是最近几十年来首个全新机理的抗生素。

新药一般是大型药企玩得起的游戏,Nabriva作为小型药企开发新药更加曲折,问题和挑战更多,但通过与欧洲、中国的公司合作,不需要套用大型药企的模式,产品也能上市。C&EN封面评述分享了Nabriva是如何开发lefamulin的。

药物发现

虽然Nabriva的合作办公室在美国,实际总部在爱尔兰,位于维也纳的研发中心使其企业文化更欧洲化。并且核心团队一起共事多年,公司元老有的毕业后就加入,现在已经有几十年的工龄。

2006年,Novartis诺华决定开发新抗生素,抗生素药物曾是药企的摇钱树, Novartis诺华通过风险投资斥资5千万美元作为启动资金,将Nabriva独立出来,开展自己的抗生素业务。

主页图片来自Nabriva

Nabriva延续了Sandoz的设想,开发基于高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus的天然抗生素的pleuromutilin截短侧耳素衍生物。Pleuromutilin 发现于1950年代,后来Sandoz 开发了两个半合成衍生物tiamulin(1979)和valnemulin(1999)作为兽用抗生素。随后葛兰素史克开发了局部用药,但是具有更广阔市场的全身性抗生素,几十年来一直没有受到药物研发者关注。当时药企更关注其他抗生素,同期开发了内β-内酰胺类抗生素,如amoxicillin阿莫西林、cephalosporin头孢菌素类抗生素,直到现在出现了抗性和耐药菌,才重新重视此类抗生素。

pleuromutilin截短侧耳素的作用机制为结合细菌核糖体的肽基转移酶中心,干扰蛋白质合成,抑制细菌生长。这与其他抑菌剂的作用机制完全不同,因此细菌不易产生抗性。虽然截短侧耳素在实验室具有杀菌活性,但未能成药。化学家需要对其修饰,增长其在血浆中的半衰期。

机理图片来自Nabriva

Nabriva独立一年后,FDA批准了GSK的retapamulin瑞他帕林软膏剂,这是一款局部给药制剂。双环N-甲基哌啶代替了羟乙酰侧链。

Nabriva决定开发全身给药制剂,此时,Nabriva并无产品,有的仅仅是对截短侧耳素的深刻理解以及化合物修饰技能。他们也没有走GSK通过组合化学,建立庞大化合物库的路子,而是像药物化学家一样思考,一个个地合成化合物。2006年Riedl尝试了另一个侧链修饰方法,增加一个氨基羟基环己基基团,即BC-3781,即后来的lefamulin,虽然有点撞运气的成分,但更多的是多年经验学识的积累。

药物开发

BC-3781具有多个手性中心,通过制备手性色谱柱分离后,产品为无定型的盐,难以操作和放大规模。科研团队需要开发不需要色谱法的提纯方法和结晶形式以方便提纯,以及可接受的盐。通过努力,这些问题都解决了。

2014年lefamulin完成了1期和2期临床试验,安全性得以保证,而且证实了对细菌性肺炎有效。但位于维也纳的工厂不符合美国FDA的GMP规范,于是通过化学外包公司Aptuit和Almac公司合作,进行少量生产药物活性成分API,以供临床试验。3期临床是个全新的商业游戏,需要新人、新外包伙伴、以及更多的资金。公司招来前GSK传染病临床医生担任CEO,并在美国宾夕法尼亚成立子公司方便临床研究团队,接下来,在纳斯达克筹备首次公开发行股票IPO。同时,寻找满足美国FDA和欧洲药品管理局EMA法规要求的工厂以生产临床样品。

在API化学合成上,需要供应商提供截短侧耳素和氨基羟基环己基侧链,然后将两部分反应制备API,同时需要生产片剂和注射液的制剂工厂。

对截短侧耳素的供应,Nabriva认为较容易,它们本来就来自于母公司诺华,在临床期间也由其提供,但2014年礼来 Eli Lilly收购了Sandoz/Novartis的动物保健业务,Nabriva 不得不寻求新的供应商,并且能够保质保量合规,最终选择了中国的新疆浙大阳光生物科技有限公司 SEL Biochem Xinjiang,他们通过泰妙菌素(Tiamulin)生产截短侧耳素,现在 SEL Biochem Xinjiang已是全球制造截短侧耳素最大的制造商。

侧链的环己烯羧酸原本由印度企业提供,但这个化合物为液体,不适合空运,而海运的供应链风险较大,因此Nabriva采用就近原则,选择了爱尔兰的化学公司 Arran Chemical,并要求他们的价格比印度低。

通过考虑质量、技术能力、时间和价格,最后原料药的合成落在了医药服务公司Hovione,要知道Nabriva只是个小药企,财力有限,无法承担同时选择两个合作伙伴。2016年Nabriva 和Hovione签订合同,要求合成lefamulin效率高,加速合成。但合成并不是将两个部分加在一起就可以那么简单。第一,需要将侧链的环己烯羧酸转化为氨基羟基环己基,第二截短侧耳素的羟乙酰需要将氧原子转化为硫原子,再去和侧链偶联。这需要多个步骤才能合成,并且操作繁琐,从起始到结束,一套完整工序需要两个月的时间,期间还有解决分相、重结晶分离异构体等难题。

原料药不能直接服用,还需要做成药物制剂,如片剂、注射液等供临床使用。为达到有效剂量,lefamulin需要单片重600mg的片剂,这是大片剂都难以实现的,而且原料药本身就很黏,不适合常规固体制剂方法,最后开发了使用喷墨打印的形式制成片剂。此外,使用Patheon和Fresenius Kabi的无菌注射用生产线制备无菌静脉注射袋,并用柠檬酸缓冲液控制关键的pH值,制备了注射液。

图片来自网络

最终,在中国、欧洲各地工厂的协作下,终于在2019年8月19日被美国FDA批准lefamulin上市。

市场营销

Nabriva的商业合作伙伴,不断优化产品,如Loureiro采用连续溶剂萃取以减少废物排放,Xenleta优化片剂从中试批到商业批的扩大,提高产量。

虽然公众需要新的抗生素以解决抗性,FDA也批过一些药物,但医生和医院并没有热情接受,2019年就有三个小型抗生素公司破产。Xenleta恰逢其时,首先作用机制与现有抗生素截然不同,产生抗性的几率小,而且有注射液和口服片剂两种剂型,患者可以在医院接受治疗,也可以回家自己服用。

新抗生素不会一下就成为十亿美元级的重磅炸弹,需要逐渐适应,以满足临床需求。只是目前,lefamulin的销售情况还不太令人满意,2020年第1季度的销售额仅为15.6万美元,甚至有被NASDAQ(美国的一个电子证券交易机构)退市的风险。但Nabriva公司的主要员工还是充满自信,坚持做自己该做的事情,生产、研发一直在推进。Lefamulin的后续表现如何,还需要拭目以待。

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