光延反应（Mitsunobu反应）

有机合成百科

光延反应（Mitsunobu反应）

概要

由仲醇和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(Ph₃P)、苯甲酸反应通过立体翻转(S_N2)生成相应的苯甲酸酯衍生物、接着碱性水解可以转变成醇化合物。即可以用于醇的立体反转变换。因本反应能在温和条件下进行、使该反应常用在天然物・比较复杂的化合物的合成。但是、常伴随副产物的生成，使得TLC跟踪监测和纯化分离操作较困难。

基本文献

・Mitsunobu, O.; Yamada, M.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 935. doi:10.1246/bcsj.40.935
・Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380. doi:10.1246/bcsj.40.2380
・Review: Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1.
・Review: Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335.
・Review: Dandapani, S.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 2004, 10, 3130. DOI:10.1002/chem.200400363
・Review: Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. DOI: 10.1002/ejoc.200400003
・But,T. Y. S.; Toy, P. H. Chem. Asian. J. 2007, 2, 1340. doi:10.1002/asia.200700182
・Swamy, K. C. K.; Kumar, N. N. B.; Balaraman, E.; Kumar, K. V. P. P. Chem. Rev. 2009, 109, 2551. doi:10.1021/cr800278z

反应机理

偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的膦加成物碱性弱、所以亲核试剂需要酸性质子(pKa<13)。如果以醇的反转为目的而使用本反应，反应剂使用酸性比苯甲酸更强的对-氰基苯甲酸会得到更高的收率 (参考：Chirality 2000, 12, 346)

反应实例

本反应还能利用羧酸以外的亲核试剂，可以得到多种目标产物。实例总结如下。

本反应能利用在大的环化合物的合成中。

使用角田试剂的光延反応^[1]：在弱酸（pKa>13）条件下也能进行反应。

若加入氧化剂PhI(OAc)₂、能大量减少DEAD的使用量。

使用Movassaghi发明的IPNBSH試薬能使醇发生脱氧化反应(Movassaghi脱氧化)。

实验步骤

立体位阻大的醇的立体反转 [3]

把(-)-薄荷醇(3.00g, 19.2mmol)、4-硝基苯甲酸(12.9g, 77.2mmol)、三苯基膦(20.1g, 76.6mmol)、溶化到四氢呋喃里(150mL)。在10℃以下的温度条件慢慢滴加DEAD(12.1mL, 77mmol)。滴加後、把温度升至室温搅拌一夜 (14h)。接下来把反应温度升高到40℃再搅拌3h。反应温度恢复到室温后、用乙醚(150mL)稀释。把有机相用饱和水溶液(2×100mL)洗涤后，再次用乙醚(100mL)反萃取水层。用硫酸钠干燥，过滤后，把溶剂和低沸点化合物用旋转蒸发器和真空泵(0.2mmHg, 30℃, 3時間)除去。得到的粗产品悬浮在乙醚(40mL)里，放置一晚上。加入正己烷(20mL)后，产生的白色固体，减压抽滤，体积比1：1的乙醚和正己烷洗涤，把得到的滤液用旋转蒸发仪浓缩残留的黄色油状物质溶解于二氯甲烷（10mL）中，用8%的乙醚/正己烷稀释，然后柱层析(8%乙醚/正己烷做展开剂) 纯化后得到白色结晶性固体(产量5.03g, 产率85.6%)。

实验技巧

参考文献

[1] Tunoda, T. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2529.; ibid, 1996, 37, 2463. DOI: 10.1016/0040-4039(96)00318-8 ; 10.1016/0040-4039(96)00319-X
[2] But, T. Y. S.; Toy, P. H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9636. DOI: 10.1021/ja063141v
[3] Dodge, J. A.; Nissen, J. S.; Presnell, M. Org. Synth. 1996, 73, 110. [PDF]