概要

2000年，日本Hoshi大学制药科学部的Honda (星薬科大学薬品製造化学教室, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hoshi University, 本多 利雄, Honda Toshio)研究室首次报道了通过Wilkinson催化剂与二乙基锌促进的分子内与分子间Reformasky反应^[1]，并获得良好的产率 (41-82%)。然而，研究表明，对于分子间反应，无法获得优良的立体选择性 (syn/anti 1:1) ^[1]。

2002年，Honda进一步将上述条件扩展至醛亚胺，并观察到溶剂效应的显著影响，采用THF与甲苯，分别可以获得相应的β-氨基酸酯与β-内酰胺^[2]。之后，Honda发现通过醛与胺 (原位生成醛亚胺)及溴乙酸酯的三组分一锅反应，同样可以中等产率获得β-氨基酸酯^[3]。并且，采用手性胺参与反应，可以顺利完成手性氨基酸酯的合成^[3]。

2003年，J. C. Adrian研究组发现采用镍催化剂NiCl(PPh₃)₃，同样可以完成醛与胺及溴乙酸酯的三组分一锅反应，并使β-氨基酸酯的产率获得更大提升 (81-97%)^[4]。

2004年，Kumadaki (熊懐 稜丸, 摂南大学薬品製造化学教室, Kumadaki Itsumaro, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University)将上述条件应用于溴代二氟乙酸酯。研究发现，对于酮底物，反应同样可以获得优良的产率^[5]。因此，有效解决了溴代二氟乙酸乙酯与酮反应时，产率较低的问题^[6]-[8]。

同时， Kumadaki对上述反应条件进行了进一步研究与改进，将其成功应用于3-氨基-2,2-二氟羧酸酯与二氟-β-内酰胺的合成^[9]。

2005年，P. G. Cozzi采用手性(1S,2R)-N-methylephedrine配体，完成了首例由镍试剂/有机锌体系促进的对映选择性一锅三组分亚胺Reformatsky反应 (imino-Reformatsky reaction)^[10]。

2006年，P. G. Cozzi采用手性锰催化剂ClMn(salen)，成功实现首例由金属催化剂促进的对映选择性Reformasky反应^[11]。

2007年，Ando (安藤 章,摂南大学薬品製造化学教室, Akira Ando, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University)通过Wilkinson催化剂/二乙基锌体系促进的具有(R)-2-羟基-1-苯乙基 (作为手性辅基)取代的亚胺与溴代二氟乙酸酯之间的Reformatsky反应，成功获得手性二氟-β-内酰胺^[12]。

之后，Ando发现采用䓝基 (作为手性辅基)取代的溴代二氟乙酸酯，同样可以较好的对映选择性获得手性二氟-β-内酰胺^[13]。

2008年，Ando将Honda的反应条件进一步应用于酰氯与α, β-不饱和酮的还原偶联，顺利完成1,3-二酮的合成^[14]。

之后，Ando发现采用单氟二溴代乙酸酯，可以立体选择性地构建α-溴-α-氟-β-内酰胺。同时，Ando对其反应机理进行了深入研究^[15]。

2010年，P. G. Cozzi发现在手性配体N-pyrrolidinyl norephedrine存在下，采用CuCN-dppp配合物/有机锌体系，同样可以有效地实现碘乙酸酯与官能团化的酮之间的对映选择性Reformasky反应^[16]。

2011年，C. Wolf 研究发现，通过采用新发展的手性双噁唑啉配体/B(OMe)₃/有机锌体系，同样可以获得较好的对映选择性^[17]。同时，反应条件更加温和^[17]。

2012年，Ando进一步将底物范围扩展至α, β-不饱和酯，并顺利完成β-酮酸酯的合成^[18]。

2014年，B. Linclau采用α-含氧基团取代的手性亚磺酰亚胺与溴代二氟乙酸酯之间进行反应，并观察到反应中存在双重立体差异 (double diastereodifferentiation) ^[19]。

文献中将这种通过有机金属试剂促进的醛或酮与卤乙酸酯之间的Reformasky反应称为Honda-Reformasky反应 (Honda-Reformasky reaction) ^{[1]-[13], [15]-[17], [19]}。而将Wilkinson催化剂/有机锌体系促进的酰氯与α, β-不饱和化合物之间的还原偶联反应称为还原型Honda-Reformasky反应 (Reductive Honda-Reformasky reaction) ^{[14], [18]}。上述反应条件温和，具有优良的产率与底物适用性。目前。该反应已成为合成β-羟基酸酯、手性β-氨基酸酯、β-内酰胺及1,3-二羰基化合物的有效方法^[20]-[24]。

基本文献

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• [18] K. Sato, M. Isoda, S. Ohata, S. Morita, A. Tarui, M. Omote, I. Kumadaki, A. Ando, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 510. doi: 10.1002/adsc.201100463.
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• [24] H. Pellissier, Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 325. doi:10.3762/bjoc.14.21.

反应机理

分子间Honda-Reformasky反应^[1]

分子内Honda-Reformasky反应^[1]

亚胺参与的Honda-Reformatsky反应^[1]

溴代二氟乙酸酯参与的Honda-Reformatsky反应^[1]-[4]

单氟二溴代乙酸酯参与的Honda-Reformatsky反应^{[1], [5]}

镍试剂参与的对映选择性亚胺Honda-Reformatsky反应^{[1], [6]}

手性锰催化剂参与的对映选择性亚胺Honda-Reformatsky反应^{[1], [7]-[9]}

手性配体/CuCN-dppp配合物参与的对映选择性Honda-Reformatsky反应^[10]

手性双噁唑啉配体/B(OMe)₃/有机锌参与的对映选择性Honda-Reformatsky反应^[11]

还原型Honda-Reformatsky反应^[12]-[13]

双重立体差异的Honda-Reformatsky反应^[14]

参考文献

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反应实例

(E)-氟代烯基二肽等排体 (fluoroalkene dipeptide isosteres)的合成^[1]

1,3-二羰基化合物的合成^[2]

β-羟基酸酯的合成^[3]

β-内酰胺的合成^[4]

实验步骤

Wilkinson催化剂参与的Honda-Reformasky反应

0°C下，向Wilkinson催化剂 (0.05 eq.)的四氢呋喃溶液 (浓度为0.04 M)中加入醛 (1 eq.)与溴乙酸酯的四氢呋喃溶液 (浓度分别为0.13 M及0.2 M)。搅拌5 min后，再滴加二乙基锌 (1 M正己烷溶液，2.2 eq.)。维持0°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。淬灭完成后，滤除产生的沉淀，再将滤液浓缩。向浓缩的滤液中加入饱和食盐水后，再加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱分离纯化 (正己烷/乙酸乙酯2:1 v/v作为洗脱剂)，获得β-羟基酸酯。

亚胺参与的Honda-Reformatsky反应

0°C下，向Wilkinson催化剂 (0.05 eq.)的四氢呋喃 (醛浓度为0.22 M，反应最终获得β-氨基酸酯)或甲苯溶液 (醛浓度为0.22 M，反应最终获得β-内酰胺)中加入亚胺 (1 eq.)与溴乙酸酯 (1.1 eq.)。 搅拌5 min后，再滴加二乙基锌 (1 M正己烷溶液， 4eq.)。维持0°C (对于四氢呋喃溶液)或加热至40°C (对于甲苯溶液)继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。淬灭完成后，滤除产生的沉淀，向滤液中加入饱和食盐水后，再加入乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱分离纯化获得β-氨基基酸酯或β-内酰胺。

镍试剂参与的Honda-Reformatsky反应

室温下，向醛 (1 eq.)的二氯甲烷溶液 (醛浓度为0.22 M)中加入芳胺 (1.05 eq.)。将上述混合物搅拌30 min后， 再加入二甲基锌的甲苯溶液 (2M, 3.6 eq.)。 继续搅拌30 min后，再加入溴乙酸酯 (1.07 eq.)。随后，立即加入新制备的镍催化剂 (0.05 eq.)的二氯甲烷溶液 (浓度为0.02 M)。将上述反应混合物继续搅拌，并由TLC监控，直至反应结束。反应结束后，加入2 M HCl溶液淬灭反应。淬灭完成后，分离出有机相，依次加入饱和碳酸氢钠与饱和食盐水进行洗涤，再通过无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，获得相应β-氨基基酸酯。

手性锰催化剂参与的对映选择性亚胺Honda-Reformatsky反应

室温下，向ClMn(Salen) (0.2 eq.)的MTBE溶液 (浓度为0.008 M)中加入4-苯基吡啶N-氧化物 (0.25 eq.)。将上述混合物搅拌1 h后，再加入酮 (1 eq.)与碘乙酸酯 (2 eq.)。将产生的棕色溶液搅拌5 min后，通过注射器滴加二甲基锌 (2M甲苯溶液, 2 eq.)。此时，观察到上述混合物中有沉淀出现。将上述反应混合物继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。淬灭完成后，滤除产生的沉淀，并分离出有机相，水相中继续加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱分离纯化 (采用环己烷/乙醚7:3至9:1进行梯度洗脱) 获得相应手性β-羟基酸酯。

手性配体/CuCN-dppp配合物参与的对映选择性Honda-Reformatsky反应

室温氮气气氛下，向经热喷枪干燥的两口烧瓶中加入氰化亚铜 (0.15 eq.)与dppp (0.15 eq.)， 再加入适量二氯甲烷溶解。将上述混合物搅拌30 min后，减压除去溶剂，再加入MTBE (维持后续加入的酮底物的浓度为0.04 M)。 将上述混合物冷却至-25°C，通过注射器滴加二甲基锌 (2M甲苯溶液, 2 eq.)。再加入N-pyrrolidinyl norephedrine (0.25 eq.)，随后，立即加入加入酮 (1 eq.)与碘乙酸酯 (2 eq.)。 将上述反应混合物继续搅拌，并由TLC监控，直至反应结束。反应结束后，加入1 M HCl溶液淬灭反应。淬灭完成后，向反应液中加入乙醚进行稀释，分离出有机相，水相中继续加入乙醚进行萃取。 将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后， 减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应手性β-羟基酸酯。

手性双噁唑啉配体/B(OMe)₃/有机锌参与的对映选择性Honda-Reformatsky反应

室温下，将双噁唑啉配体 (0.096 eq.)通过无水乙醚溶解 (浓度为0.005 M)后，转移至连接有氯化钙干燥管的三口烧瓶中。将上述溶液在氮气气氛下搅拌5min后，加入碘乙酸酯 (2 eq.)。继续搅拌5min后，加入三甲氧基硼 (1 eq.)。之后，移除氯化钙干燥管上的胶塞，将上述混合物暴露于空气中，进一步搅拌5 min后，通过注射器滴加二甲基锌 (1.2M甲苯溶液, 4 eq.)。随后，立即通过注射泵自动滴加酮 (1 eq.)的无水乙醚溶液 (底物浓度为0.25 M)。滴加结束后，再通过注射器再次滴加二甲基锌 (1.2M甲苯溶液, 4 eq.)。将上述反应混合物继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入1 M HCl溶液淬灭反应。淬灭完成后，向反应液中加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱分离纯化，获得相应手性β-羟基酸酯。

还原型Honda-Reformatsky反应

0°C下，向Wilkinson催化剂 (0.02 eq.)的四氢呋喃溶液 (维持α,β-不饱和化合物浓度为0.04 M)中加入酰氯 (2 eq.)与α,β-不饱和化合物 (1 eq.)。之后，再滴加二乙基锌 (1 M正己烷溶液，1.5 eq.)。维持0°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入1 M HCl溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相依次通过饱和食盐水洗涤及无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱分离纯化，获得相应1,3-二羰基化合物。

参考文献

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