本文作者：孙苏赟

第四部分 直接法酰胺化

在酯的合成中，会使用DCC类试剂活化反应底物，因为反应温和且高效，因此受到启发将此类试剂用于肽的合成中去，但是在反应中不同的是需要使用到偶联试剂来活化羧基。但是这类反应的一个局限是反应中可能会存在异构化过程，这是一个需要注意的问题。

1. 碳二亚胺类试剂作用下的反应

在肽的合成中，相比于单独使用碳二亚胺类试剂，HOBt和碳二亚胺类试剂的组合是非常高效且常用的。DCC和羧酸发生酸碱反应生成O-acylisouera中间体可能会发生重拍或其他副反应。此外还可能会生成恶唑酮衍生物：

反应过程大致如下：

2. 偶联试剂

BOP试剂和其他类似试剂的偶联试剂是一种间接的原位产生HOBt的方法。此外PyBOP和HMPA的组合也可以替代BOP，但是它的毒性会比后者小。在这些偶联试剂的作用下，需要碱来生成羧酸离子，常用的是叔胺类试剂。反应的过程中会产生acyloxyphosphonium中间体，同时反应中需要添加稍过量的HOBt。

另外还有其他的一些偶联试剂：[1-2]

出了上述三种偶联试剂，还有以下三种偶联试剂，它们的价格更加昂贵，但是效果也非常出众。它们可以很容易的和大位阻的酸和二级胺，甚至三级胺发生反应。

HOAT类试剂中的杂环上的氮原子可以作为碱参与到反应中，因此这类偶联试剂的反应机理如下：

a. 合成多肽[3]

在此前BOP的作用下不能实现这个反应。之后利用TFA除去Boc基团，并且实现这两个位点的环化偶联反应，同样利用的HATU/DIPEA的条件，同时使用的是THF的底物高稀释溶液。

b 仲胺的反应：[4]

此外一个大环酰胺化的特殊的例子：

这是一个经历Staudinger/氮杂Wittig反应之后实现大环内酰胺化的过程

REFERENCES

• [1] Tetrahedron Lett., 1990, 31, 205, DOI: 1016/S0040-4039(00)94371-5
• [2] Synthesis 1984, 7, 572-574. DOI: 10.1055/s-1984-30895
• [3] J. Am. Chem. Soc. 1999, 12, 127, 6355-6366, DOI: 10.1021/ja9811243
• [4] J. Am. Chem. Soc. 1999, 12, 126, 6197-6205, DOI: 10.1021/ja990918u

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