有机合成百科

Narasaka-Heck环化反应

概要

1999年,日本东京大学化学系 (東京大学理学部化学教室,Department of Chemistry, Tokyo University)的奈良坂纮一 (奈良坂 紘一,Narasaka Koichi)研究室报道了钯催化剂参与的γ, δ-不饱和酮肟酯 (γ, δ-unsaturated oxime esters,其中γ, δ-不饱和酮-O-五氟苯甲酰氧基肟最为常用)的氮杂Heck-Mizoroki环化 (aza-Heck-Mizoroki cyclization,又称为amino-Heck reaction),形成吡咯环的反应[1],该反应称为Narasaka-Heck环化反应 (Narasaka-Heck cyclization)。

2001年,该研究组将底物范围扩展至烯酮-O-五氟苯甲酰氧基肟,成功完成吡啶及喹啉衍生物的构建[2]

之后,Narasaka通过二烯基及三烯基酮肟底物参与的domino Narasaka-Heck环化反应,成功完成螺环亚胺的构建[3]-[4]

2002年,Narasaka进一步研究了环庚三烯基甲基酮-O-五氟苯甲酰氧基肟参与的Narasaka-Heck环化反应,并应用于1-氮杂薁的合成[5]-[6]

2005年,J. Ichikawa 采用氟乙烯基肟酯底物参与的Narasaka-Heck环化反应,以优良的产率实现了5-氟-3H-吡咯的合成[7]

同时,Narasaka 研究发现采用γ,δ-不饱和酮-N,N,N-三甲基肼盐,同样可以完成吡咯与吲哚体系的构建[8]

A. D. Abell通过O-五氟苯甲酰氧基脒肟的环化反应,成功完成三取代咪唑的合成[9]

2006年,Narasaka研究了钯催化的β-甲氧基-γ,δ-不饱和酮肟底物的Narasaka-Heck环化反应,发现加入添加剂,如正丁基氯化铵,可以成功获得吡啶类杂环化合物[10]

2008年,J. Zhu采用 γ,δ-不饱和酮-O-二乙基亚膦酰肟参与的Narasaka-Heck环化策略,先后完成了取代吡咯[11]与吲哚[11]、吡啶[12]及异喹啉环[13]的构建。

2011年,Kitamura采用(2-炔基)苯酮-O-五氟苯甲酰氧基肟参与的domino Narasaka-Heck环化反应,成功获得异吲哚产物[14]

2013年,J. F. Bower采用带有1,1-二取代烯基的肟酯参与的Narasaka-Heck环化反应,成功完成二氢吡咯类化合物的合成[15]-[16]

2014年,Bower报道了首例铜催化剂采用的Narasaka-Heck环化,与钯催化剂相比,价格低廉,具有更高的选择性与底物范围[17]

2016年,Watson采用O-苯基异羟肟酸酯底物参与的Narasaka-Heck环化,成功完成生物碱全合成过程的关键砌块不饱和内酰胺的构建[18]

2017年,Bower采用SPINOL衍生的P,N-配体,完成了首例由钯催化促进的对映选择性Narasaka-Heck环化[19]

2018年,Bower采用氨基甲酸酯底物(FBz= C6F5)参与的Narasaka-Heck环化反应,成功完成吡咯烷与哌啶类化合物的合成[20]

目前,该反应已广泛应用于各类含氮杂环体系的高效构建,具有广泛的底物应用范围、良好的反应产率、良好的化学选择性、区域选择性及立体选择性与对映选择性[21]-[27]

基本文献

反应机理

参考文献

反应实例

苯并稠环化合物的合成[1]

Cascade Narasaka-Heck /芳基C-H键烷基化[2]

跨环Narasaka-Heck环化[3]

实验步骤

Narasaka-Heck环化

向经烘箱干燥过的反应管中放入磁力搅拌子,之后加入Pd2(dba)3 (0.025 eq.)、P(3,5-(CF3)2Ph)3 0.01 eq.)及肟酯底物 (1 eq.)。将反应管用橡胶塞密封,并充入氩气。再通过注射器加入无水DMF (维持底物浓度为0.1 M)与Et3N (4 eq.)。将上述混合物置于油浴中加热 (根据不同肟酯底物,控制温度范围为60-120 oC)直至反应完成。反应结束后,将反应混合物冷却至室温,减压除去溶剂。残余物采用硅胶柱色谱分离纯化,获得相应含氮杂环产物。

对映选择性Narasaka-Heck环化

向经烘箱干燥过的反应管中放入磁力搅拌子,之后加入Pd2(dba)3 (0.025 eq.)、P(3,5-(CF3)2Ph)3 0.01 eq.)、手性配体(0.075 eq.)及肟酯底物 (1 eq.)。将反应管用橡胶塞密封,并充入氩气。再通过注射器加入无水DMF (维持底物浓度为0.1 M)与Et3N (4 eq.)。将上述混合物置于油浴中加热 (根据不同肟酯底物,控制温度范围为60-120 oC)直至反应完成。反应结束后,将反应混合物冷却至室温,减压除去溶剂。残余物采用硅胶柱色谱分离纯化,获得相应含氮杂环产物。

参考文献

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