有机合成百科

Strain-promoted alkyne-azide cycloaddition(SPAAC Reaction)

点击化学(Huisgen环化加成)具有与多种多样的官能团的正交性、因此常用于生物共轭反应中。虽然通过加入铜催化剂可以加速反应,把反应温度降低到室温,然而由于金属催化剂或者试剂的毒性问题,无法直接用于生物细胞体系。

为了解决该问题,C. R. Bertozzi等人,通过缺电子的变形烷烃开发出了叠氮-烷烃的环化加成反应(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition, SPAAC)。本反应不需要铜催化剂的存在下即可在生物体条件下进行,可以对含有叠氮基团的蛋白质・细胞等进行标记。

扭曲的环烯 – 四嗪的狄尔斯 – 阿尔德反应也可以用于类似的目的。并且反应速度更快。

基本文献

  • Wittig, G.; Krebs, A. Chem. Ber. 1961, 94, 3260. DOI: 10.1002/cber.19610941213
  • Agard, N. J.; Prescher, J. A.; Bertozzi, C. R. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15046. DOI: 10.1021/ja044996f
  • Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A. Bertozzi, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793. doi:10.1073/pnas.0707090104
  • Chang, P. V.; Prescher, J. A.; Sletten, E. M.; Baskin, J. M.; Miller, I. A.; Agard, N. J.; Lo, A.; Bertozzi, C. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010 107, 1821. doi:10.1073/pnas.0911116107
  • Nikić, I.; Kang, J. H.; Girona, G. E.; Aramburu, I. K.; Lemke, E. A. Nat. Protoc.2015, 10, 780. doi:10.1038/nprot.2015.045
<Review>
  • Jewett, J. C.; Bertozzi, C. R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1272. doi:10.1039/B901970G
  • Debets, M. F.; van Berkel,  S. S.; Dommerholt, J.; Dirks, A. J.; Rutjes, F. P. T. J.; van Delft, F. L. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 805. DOI: 10.1021/ar200059z
  • Escorihuela, J.; Marcelis, A. T. M.; Zuilhof, H. Adv. Mater. Interface 2015, 2, 1500135. DOI: 10.1002/admi.201500135
  • Dommerholt, J.; Rutjes, F. P. J. T.; van Delft, F. L. Top. Curr. Chem. 2016, 374, 16. doi:10.1007/s41061-016-0016-4

原理・反应机理

由于使用的反应试剂缺电子并且结构变形,因此能量比较大,反应性高,≒sp2碳越多的骨架,反应速度越快[1]。炔烃底物的反应速率大致遵循以下顺序[2]。然而反应性越高也代表稳定性越差,在取用上必须注意。

反应实例

通过Double Nicholas反应合成的杂原子取代型应变环炔烃DACN、是SPAAC反应的优良底物,并且化学稳定性也比较好[3]。该试剂可以直接买到。

由于BCN合成简便,并且也可以直接买到,所以已经有很多应用实例被报道[4]。

实验步骤

实验技巧

※在AAC反应中使用了酮-配体的组合的screening对各种细胞毒性的调查发现,其毒性的强弱跟使用的配体有很大的关系[5]。总体上来说在IC50=10~200 μM的范围内。

参考文献

  1. Bach, R. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5233. doi:10.1021/ja8094137
  2. Ramil, C. P.; Lin, Q. Chem. Commun. 2013, 49, 11007. DOI: 10.1039/c3cc44272a
  3. Ni, R.; Mitsuda, N.; Kashiwagi, T.; Igawa, K.; Tomooka, K. Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 1190.  DOI: 10.1002/anie.201409910
  4. Dommerholt, J.; Schmidt, S.; Temming, R.; Hendriks, L. J.; Rutjes, F. P.; van Hest, J. C.; Lefeber, D. J.; Friedl, P.; van Delft, F. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9422. doi:10.1002/anie.201003761
  5. Kennedy, D. C.; McKay, C. S.; Legault, M. C. B.; Danielson, D. C.; Blake, J. A.; Pegoraro, A. F.; Stolow, A.; Mester, Z.; Pezacki, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17993. doi:10.1021/ja2083027

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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