Arcadi-Cacchi reaction

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Arcadi-Cacchi reaction

概要

Arcadi-Cacchi反应 (Arcadi-Cacchi reaction)又称为Cacchi反应 (Cacchi reaction)或Cacchi吲哚合成 (Cacchi Indole Synthesis)，是在钯催化剂存在下，邻炔基三氟乙酰苯胺与乙烯基三氟甲磺酸酯或芳卤反应，生成2,3-二取代吲哚的反应。该反应由意大利Sapienza Rome大学药物化学与技术系 (Department of Drug Chemistry and Technologies, Sapienza University of Rome)的S. Cacchi与A. Arcadi研究组在1992年首次报道^[1]。

1997年，J. W. Ellingboe等将该反应成功应用于吲哚组合化合物库的固相合成^[2]。

之后，S. Cacchi采用Pd₂(dba)₃催化剂，使反应温度进一步降低，同时，成功完成3-芳基吲哚骨架的构建^[3]。

1998年，S. Cacchi通过该反应，顺利实现3-烯丙基吲哚的区域选择性合成^[4]。

2000年，S. Cacchi采用Pd₂(dba)₃与三(2,4,6-三甲氧基苯基)膦配体，进一步将底物范围拓展至碘乙酸乙酯及苄基溴，并为吲哚羧酸酯及2-取代-3-苄基吲哚的合成提供了一种更为简便的方法^[5]。

2003年，S. Cacchi将反应底物扩展到杂芳卤，同时，研究表明，该反应具有优良的官能团兼容性^[6]。

2005年，S. Cacchi继续将反应底物扩展至1-炔基卤，以良好的产率成功获得2-取代3-炔基吲哚^[7]。

2010年，S. Cacchi发现通过芳香重氮盐与邻炔基三氟乙酰苯胺之间的反应，同样可获得2,3-二取代吲哚，并且，反应条件较为温和，具有更为优良的官能团兼容性^[8]。

2015年，Zhu与Luo等通过钯催化剂与邻炔基三氟乙酰苯胺的钯氨基化(aminopalladation)引发的carbene插入过程，成功实现了2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯的合成^[9]。

Arcadi-Cacchi反应条件温和，具有优良的产率与官能团兼容性及广泛的底物适用性。目前，该反应已成为构建吲哚类化合物的一种十分简便快捷的方法^[10]-[13]。

基本文献

[1] A. Arcadi, S. Cacchi, F. Marinelli, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3915. doi: 10.1016/S0040-4039(00)74818-0.
[2] M. D. Collini, J. W. Ellingboe, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7963. doi: 10.1016/S0040-4039(97)10140-X.
[3] S. Cacchi, G. Fabrizi, F. Marinelli, L. Moro, P. Pace, Synlett 1997, 1363. doi: 10.1055/s-1997-1039.
[4] S. Cacchi, G. Fabrizi, P. Pace, J. Org. Chem. 1998, 63, 1001. doi: 10.1021/jo971237p.
[5] A. Arcadi, S. Cacchi, G. Fabrizi, F. Marinelli, Synlett, 2000, 394. doi: 10.1055/s-2000-6529.
[6] S. Cacchi, G. Fabrizi, D. Lamba, F. Marinelli, L. M. Parisi, Synthesis 2003, 728. doi: 10.1055/s-2003-38079.
[7] A. Arcadi, S. Cacchi, G. Fabrizi, M. Giancarlo, P. Fabio, M. Luca, J. Org. Chem. 2005, 70, 6213. doi: 10.1021/jo050517z.
[8] S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, A. Perboni, A. Sferrazza, P. Stabile, Org. Lett. 2010, 12, 3279. doi: 10.1021/ol101321g.
[9] Z. Hu, S. Luo, Q. Zhu, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1060. doi: 10.1002/adsc.201400799.
[10] G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2671. doi: 10.1002/1099-0690(200208)2002:16<2671::AID-EJOC2671>3.0.CO;2-X.
[11] S. Cacchi, G. Fabrizi, Parisi, L. M. Synthesis 2004, 1889. doi: 10.1055/s-2004-815993.
[12] S. Cacchi, G. Fabrizi, Chem. Rev. 2011, 111, PR215. doi: 10.1021/cr100403z.
[13] K. Krüger, A. Tillack, M. Beller, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2153. doi: 10.1002/adsc.200800409.

反应机理

参考文献

[1] S. Cacchi, Fabrizi, Chem. Rev. 2005, 105, 2873. doi: 10.1021/cr040639b.
[2] S. Cacchi, V. Carnicelli, F. Marinelli, J. Organomet. Chem. 1994, 475, 289. doi: 10.1016/0022-328X(94)84034-2.

反应实例

吲哚并[2,3-a]咔唑的合成^[1]

2,3-二芳基吲哚的合成^[2]

3-杂芳基吲哚的合成^[3]

实验步骤

向Carousel Tube反应器 (Radely Discovery Technology生产)中加入邻苯乙炔基三氟乙酰苯胺 (1 eq.)的乙腈溶液 (底物浓度为0.17 M)、1-溴苯乙炔 (1.2 eq.)、Pd(PPh₃)₄ (0.05 eq.)及Cs₂CO₃ (1.5 eq.)。将上述反应混合物在60 °C下搅拌，直至反应结束。反应结束后，将上述混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，再加入水进行洗涤，最后，采用无水硫酸钠进行干燥。减压除去溶剂后，将粗产物采用硅胶柱色谱分离纯化 (正己烷/乙酸乙酯9：1 v/v)后，获得相应吲哚产物。

参考文献

[1] M. G. Saulnier, D. B. Frennesson, M. S. Deshpande, D. M. Vyas, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7841. doi: 10.1016/0040-4039(95)01644-W.
[2] S. Cacchi, G. Fabrizi, F. Marinelli, L. Moro, P. Pace, Synlett 1997, 1363. doi: 10.1055/s-1997-1039.
[3] A. Arcadi, S. Cacchi, and F. Marinelli, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3915. doi: 10.1016/S0040-4039(00)74818-0.