缩合反应

缩合剂(Condensation Reagent)

  • 概要

酯或酰胺(多肽)由羧酸与醇・胺在强酸催化下缩合制备的方法叫做Fischer法。但是,此方法有个很大的缺点,对于比较复杂的化合物的话,经常会引起α位的差向异构化。如果想在温和的条件下进行缩合反应,缩合剂是常用的方法,另外一般来说酯相对酰胺来说,需要更强的条件(胺基比羟基亲核性强)。

现在已经有各种各样的缩合剂被开发应用,而基本上他们的作用机理都是十分相似的。虽然大致上缩合剂的效果都差不多,但是也有他们微妙的特点与差异,这个在使用前有必要留意一下。

 

  • 基本文献

<DCC>

<EDC(WSCI)>

  • Sheehan, J.; Cruickshank, P.; Boshart, G. J. Org. Chem. 1961, 26, 2525. DOI: 10.1021/jo01351a600

<BOP>

<PyBOP>

<HATU, HBTU>

<向山試薬>

<DMT-MM>

<HOBt additive>

<Oxyma additive>

  • Subiros-Funosas, R.; Prohens, R.; Barbas, R.; El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394. DOI: 10.1002/chem.200900614

<COMU>

  •  El-Faham, A.; Albericio, F. J. Org. Chem. 2008, 73, 2731. DOI: 10.1021/jo702622c
  •  El-Faham, A.; Funosas, S. R.: Prohens, R.; Albericio, F. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9404. DOI:10.1002/chem.200900615
  •  Subiros-Funosas, R.; Nieto-Rodriguez, L.; Jensen, K. J.; Albericio, F. J. Pept. Sci. 2013, 19, 408. doi:10.1002/psc.2517

<Review of Peptide Coupling Reagent>

<General Review of Chemical Synthesis of Peptides/Prtoeins>

 

  • 反应机理

DCC运用于典型缩合反应的作用机理图。

condensation_reagents_3

 

多肽的合成的话,一般都是从N-末端通过缩合进行链的伸长。而如果从C-末端开始伸长的话,会如下图中间所示,生成环状吖结构中间体,最后得到消旋产物。所以,在这种情况下,通常加入HOBtHOAtOxyma这些强亲核性的试剂以形成对应的酯,从而抑制消旋化的发生。(参考:J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2918.)

condensation_reagents_4

 

  • 反应实例

包括多肽的合成在内,缩合剂的应用已经涉及到很多合成领域,下面就给出其中一个实例。

DMT-MM缩合的酰胺合成[1]:在醇,水存在的条件下,选择性的形成酰胺的反应。

condensation_reagents_5

 

  • 实验步骤

 

  • 实验技巧

下面对常用的一些缩合剂列了一个表单。

DCC(dicyclohexylcarbodiimide):使用频率最高的缩合剂。廉价,固体状,方便实用。但是,如果不慎吸入或接触皮肤的话会引起咳嗽、皮疹等过敏反应,所以取用的时候要注意。反应中生成的副产物尿素的除去是它的一个缺点。类似的缩合剂被熟知的还有一个DIC(diisopropylcarbodiimide)。

EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide; WSCI):副产物可以溶于水,所以可以很容易被除去,这是其最大的一个优点。因此常应用于医药品的工业合成中,但是价格比DCC要昂贵。

DCC

 

HATU、HBTU、TATU、TBTU:反应体系中生成HOAt or HOBT的复合型缩合剂。它的特点是底物不易发生消旋化。特别是HATU经常用于多肽的coupling反应,效果十分优异。但是价格同样十分昂贵。

HATU

 

COMU、HOTU:反应中同样生成亲核活性种Oxyama的复合型缩合剂,是最新型的缩合剂之一。特别是COMU,被认为是比HATU还要强,还要优异的强力缩合剂。副产物也是溶于水的,所以比较容易除去。HATU和HBTU在反应中容易生成N-酰基型低活性中间体,而COMU的话,生成了高活性的O-酰基型中间体,使得反应活性进一步提高。

COMU

 

BOP-Cl:有致癌性,所以已经停止生产使用。

PyBOP, BOP, PyBroP:结晶型固体

BOP

 

DPPA(diphenylphosphorylazide):无除去困难的副产物生成,这点上比DCC等要略优。

DMT-MM(2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine + N-methyl morpholine):可以在水系・醇系溶剂中反应、并且不易发生消旋化。也是最新型缩合剂的一种。过量的试剂以及副产物可以用稀盐酸洗净除去。

DMT_MM

 

向山试剂

CMPI

 

Corey-Nicolaou法山口法Keck法:主要用于合成大环内酯。

椎名法:比山口法活性高。

shiina_1

 

光延法:醇羟基位的立体构型反转。也可以用于合成大环内酯

向山醌合成法:可以应用于三级醇。醇羟基位的立体构型反转。

 

  • 参考文献
[1] Kunishima, M., Kawachi, C., Iwasaki, F., Terao, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327. doi:10.1016/S0040-4039(99)00968-5

 

本文版权属于 Chem-Station化学空间, 欢迎点击按钮分享,未经许可,谢绝转载!

The following two tabs change content below.
LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

Related post

  1. Bode多肽合成(Bode Peptide Synthesis)…
  2. Bredereck嘧啶合成(Bredereck Pyrimidi…
  3. Reissert反应(Reissert Reaction)
  4. Petasis反应(Petasis Reaction)
  5. 弗里德兰德喹啉合成反应(Friedlander Quinolin…
  6. 酮醇缩合(Acyloin Condensation)
  7. 波瓦罗夫反应 Povarov Reaction
  8. Keck Macrolactonization

Pick UP!

微信

QQ

PAGE TOP