「Spotlight Research」不对称动力学拆分合成手性α-甲烯基-γ-丁内酯

热点研究

「Spotlight Research」不对称动力学拆分合成手性α-甲烯基-γ-丁内酯

2023/6/16
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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的博士生谭政为我们分享。

2023年6月11日， Angew. Chem. Int. Ed.在线发表了来自四川大学冯小明教授团队题为「Asymmetric Synthesis of α-Methylene-γ-butyrolactones via Tandem Allylboration/Lactonization: a Kinetic Resolution Process」的研究论文。该文中，他们利用手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）为催化剂，通过动力学拆分的方式，实现了不对称烯丙基化/内酯化串联反应，并以此合成了一系列α-甲烯基-γ-丁内酯类化合物。

“Asymmetric Synthesis of α-Methylene-γ-butyrolactones via Tandem Allylboration/Lactonization: a Kinetic Resolution Process”

Zheng Tan, Long Chen, Lingyu Li, Yuzhen Li, Yao Luo, Fei Wang, Shunxi Dong*, Xiaoming Feng*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202306146.doi:10.1002/anie.202306146

Q1. 请对“Asymmetric Synthesis of α-Methylene-γ-butyrolactones via Tandem Allylboration/Lactonization: a Kinetic Resolution Process”作一个简单介绍。

α-甲烯基-γ-丁内酯（AMGBL）骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。得益于其作为迈克尔受体高的反应活性，它们能与不同种类蛋白质发生共轭加成而显现出多种重要的生物活性。在过去20年间，化学家们发展了一系列合成AMGBL类化合物的方法。尽管Lewis酸催化（烷氧羰基）烯丙基硼酸酯与醛的烯丙基化/内酯化反应是合成上述化合物一类高效方法，但该类反应的不对称报道主要依赖于化学计量的手性辅基。考虑到合成效率与原子经济性，寻找合适的催化体系，实现其不对称催化具有重要的理论意义和应用前景。基于对Lewis酸催化和烯丙基化/内酯化反应机理的理解，我们利用课题组原创的手性双氮氧/铝配合物（也叫冯氏催化剂）实现了取代烯丙基硼酸酯与醛的不对称烯丙基化/内酯化反应。值得提及的是，控制实验显示上述反应手性控制的关键在于对烯丙基化中间体的不对称内酯化动力学拆分，而非第一步烯丙基化。除手性AMGBL外，该方法还能回收得到一系列高光学纯度的高烯丙醇类化合物。这些高烯丙醇可以转化为相应的反构型及反式的AMGBL产物，实现了其立体发散性合成。利用这一反应为关键步骤，我们也实现了天然产物eupomatilones 2, 5, 6的催化不对称全合成。在对新合成的手性产物进行了生物活性测试发现其中一些化合物对于肝癌细胞具有较强的抑制作用，且生物活性与产物的立体化学有关。我们还通过一系列控制实验，证明了催化剂主要促进了第二步内酯化过程而非烯丙基化，不对称内酯化主要是通过酯交换的方式而非碳正离子途径进行的。在此基础上，我们提出了反应可能的反应机理。