JACS：天然产物(−)-Garryine的全合成

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JACS：天然产物(−)-Garryine的全合成

2024/1/10
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作者：石油醚

导读：

近日，四川大学秦勇教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (−)-Garryine via an Enantioselective Heck Reaction.” 为题，报道了veatchine型C₂₀-二萜生物碱(−)-garryine的首次不对称全合成。其中，关键步骤主要涉及：钯催化的对映选择性Heck反应(Pd -catalyzed enantioselective Heck reaction)、自由基环化(Radical cyclization)以及光诱导C-H活化/噁唑啉的形成序列(Photoinduced C–H activation/oxazolidine formation sequence)。

“Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (−)-Garryine via an Enantioselective Heck Reaction.

Moritz J. Classen, Bilal Kicin, Vincent A. P. Ruf, Alexander Hamminger, Loélie Chuang Li, Fei Lu, Yukun Cai, Cheng Zhang, Yu Shao, Yuanyuan Zhang, Xiao-Yu Liu*, and Yong Qin*

J. Am. Chem. Soc., 2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c12171”

正文

多环C₂₀ -二萜生物碱(C₂₀-DTAs)是一种结构多样且具有重要生物学意义的天然产物，进而引起了众多合成化学家广泛的关注^[1]。在过去的几十年来，基于笼状体系的构建和合适氧取代基的引入使得科学家们实现了各种类型C₂₀-DTA分子的全合成。作为ent-kaurenoid C₂₀-DTAs中一个特殊的亚家族(Figure 1A)，veatchine型生物碱主要从Garrya中分离获得，并被用于治疗间歇性发热和通便的泻药^[2]，其中代表性成员1-4 (Figure 1B)结构中含有一个哌啶-噁唑啉稠合的六环体系^[3]。自20世纪60年代开始，科学家们就开始研究veatchine型生物碱的全合成，如Masamune^[4]， Nagata^[5]，和Wiesner^[6]等小组独立地以30多步完成的外消旋体 (±)-veatchine (1)和(±)-garryine (2)的全合成，但对于veatchine型 C₂₀-DTAs的不对称全合成迄今仍未成功。近日，四川大学秦勇教授团队报道了veatchine型C₂₀-二萜生物碱(−)-garryine的首次不对称全合成。并发表于J. Am. Chem. Soc.上。

天然产物(−)-garryine (2)是由三个片段组成，即A/B/C相互稠合的三环(蓝色)、上部的D环(橙色)以及下面的E/F环(绿色)。基于上述结构，作者对(−)-garryine (2)进行了相关的逆合成分析(Scheme 1)，即砌块9和10通过偶联反应制备前体8，8发生钯催化的对映选择性Heck反应合成6/6/6三环中间体7。随后，7经过官能团变化合成二烯酮中间体6。中间体6发生自由基环化构建D环，并安装C8全季碳立体中心获得砌块5。最后，5经光诱导C-H活化/噁唑啉的形成序列完成天然产物(−)-garryine (2)的全合成。

首先，作者对前体8进行了相关的合成分析，如Scheme 2所示。

随后，作者8发生不对称Heck反应构建6/6/6三环中间体7进行了条件筛选以及底物拓展^[7]，如Table 1, 2所示。

最后，作者对天然产物(−)-garryine (2)进行了全合成，如Scheme 3所示。

总结，四川大学秦勇教授团队首次以市售的2-甲基-2-环己烯-1-酮为原料^[8]，用24步反应和0.64%的总收率首次完成veatchine型生物碱(−)-garryine(2)的不对称全合成。其中，关键步骤主要涉及：钯催化的对映选择性Heck反应(Pd-catalyzed enantioselective Heck reaction)、自由基环化(Radical cyclization)以及光诱导C-H活化/噁唑啉的形成序列(Photoinduced C–H activation/oxazolidine formation sequence)。值得注意的是，在这项工作中开发的对映选择性的Heck反应为6/6/6三环化合物的构建提供了有效途径，特别是含有C₁₉官能团的化合物。

参考文献:

[1] X.-Y. Liu, F.-P. Wang, Y. Qin, Acc. Chem. Res. 2021, 54, 22. doi:10.1021/acs.accounts.0c00720.
[2] C. E. Powell, R. G. Herrmann, K. K. Chen, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 1956, 45, 733. doi:10.1002/jps.3030451109.
[3] H. Vorbrueggen, C. Djerassi, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 2990. doi:10.1021/ja00874a030.
[4] S. Masamune, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 290. doi:10.1021/ja01056a042.
[5] W. Nagata, M. Narisada, T. Wakabayashi, T. Sugasawa, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 929. doi:10.1021/ja01059a042.
[6] Z. Valenta, K. Wiesner, C. M. Wong, Tetrahedron Lett. 1964, 5, 2437. doi:10.1016/S0040-4039(00)70405-9.
[7] A. B. Dounay, L. E. Overman, Chem. Rev. 2003, 103, 2945. doi:10.1021/cr020039h.
[8] J. S. Johnson, Nat. Synth. 2023, 2, 6. doi:10.1038/s44160-022-00204-3.