作者：杉杉

导读：

近期，美国California大学的Elizabeth R. Jarvo课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的镍催化脂肪族甲磺酸酯 (aliphatic mesylates)与对甲苯磺酸甲酯的还原甲基化反应方法学，进而成功完成一系列具有甲基取代的烷烃分子的构建。

Cross-selective Deoxygenative Coupling of Aliphatic Alcohols: Installation of Methyl Groups including Isotopic Labels by Nickel Catalysis

P.C. Lin, C. D. Wong, E. R. Jarvo, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, ASAP. doi: 10.1002/anie.202403119.

正文：

脂肪族甲基单元在药物化学领域具有重要的价值 (Scheme 1A)。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种通过过渡金属催化剂/电化学催化C–H官能团化^[1]以及交叉亲电偶联反应^[2]引入甲基单元的合成转化策略(Scheme 1B)。受到近年来对于镍催化脂肪族醇衍生物的亲电交叉偶联反应方法学^[3]相关研究报道的启发，这里，美国California大学的Elizabeth R. Jarvo课题组报道一种全新的镍催化脂肪脂族甲磺酸酯与对甲苯磺酸甲酯的还原甲基化反应方法学，进而成功完成一系列具有甲基取代的烷烃分子的构建 (Scheme 1C)。同时，该策略还可与同位素标记相结合，进一步证明了反应的实用性 (Scheme 1D)。

首先，作者采用脂肪族甲磺酸酯3a与MeOTs作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(cod)₂作为催化剂，BPhen作为配体，Mn作为还原剂，KI作为卤盐，吡啶作为碱，在DMA反应溶剂中，反应温度为80 ^oC，最终获得68%收率的产物4。同时，在电化学条件下，同样可获得59%收率的产物4。

同时，该策略还可与同位素标记相结合，进一步证明了反应的实用性 (Scheme 2)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。

接下来，作者对上述还原甲基化过程的反应机理进行进一步研究  (Scheme 4a与Scheme 4b)。基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[4]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4c)。

总结：

美国California大学的Elizabeth R. Jarvo课题组报道一种全新的镍催化脂肪脂族甲磺酸酯与对甲苯磺酸甲酯的还原甲基化反应方法学，进而成功完成一系列具有甲基取代的烷烃分子的构建。这一全新的甲基化合成转化策略具有底物范围广泛以及优良的官能团兼容性等优势。

参考文献：

• [1] E. Mao, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2787. doi: 10.1021/jacs.2c13396.
• [2] M. Y. S. Ibrahim, G. R. Cumming, R. G. de Vega, P. Garcia-Losada, O. de Frutos, C. O. Kappe, D. Cantillo, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17023. doi: 10.1021/jacs.3c07313.
• [3] Z. Li, W. Sun, X. Wang, L. Li, Y. Zhang, C. Li, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3536. doi: 10.1021/jacs.0c13093.
• [4] S. Biswas, D. J. Weix, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16192. doi: 10.1021/ja407589e.

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