本文作者：杉杉

导读

在烷基腈（alkylnitrile）的加成反应中，乙腈与醛的催化不对称加成（ee > 90％）一直具有挑战。近日，日本微生物化学研究所Masakatsu Shibasaki教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过使用Ni(II)-卡宾配合物成功实现乙腈与醛的催化不对称加成反应，从而获得对映体富集的β-羟基腈衍生物。其中，日本微生物化学研究所Masakatsu Shibasaki教授和Naoya Kumagai博士为共同通讯作者。

Direct Catalytic Asymmetric Addition of Aklylnitriles to Aldehydes with Designed Ni-Carbene Complexes

Akira Saito, Shinya Adachi, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202016690

正文

阴离子碳亲核试剂的催化不对称加成反应，作为构建复杂对映体富集分子的有效策略。其中，烯醇盐作为常见的活性亲核试剂，但其范围有限。对于腈类化合物（作为α-氰基碳阴离子的直接前体），由于其惰性和稳定性，已被用于各类色谱和反应的溶剂。其中，乙腈作为使用最广泛的溶剂。然而，由于乙腈具有高pKa显着影响了相应的α-氰基碳阴离子的生成，并且在某些亲电试剂形成碳-碳键的过程中，由于空间偏倚导致难以实现立体选择性的控制（Scheme 1）。目前为止，虽然已实现金属配合物催化乙腈与各种亲电试剂的加成反应，但立体选择性均难以控制。最近，本课题组^[1] 报道了Ni(II)配合物催化乙腈和N-二苯基膦酰基（N-Dpp）亚胺的加成反应，从而实现高度对映选择性。然而，对于乙腈与醛的直接加成合成β-羟基腈衍生物，仍具有挑战。在本文中，作者成功实现醛和烷基腈的不对称加成，从而获得一系列对映体富集的β-羟基腈衍生物。

基于前期的研究成果^[2,3]，作者以乙腈与2-萘醛1a作为模型底物，进行了相关加成反应条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以2 mol%的C1为催化剂，2 mol%的tBuOK为碱，可于CH₃CN/iPrOH的混合溶剂中-20 ℃反应，获得99%收率和93% ee的目标产物2a。

同时，根据Ariafard等对此类反应相关DFT的研究 ^[4]，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 2）。首先，C1和tBuOK反应形成C1配合物I，并与配合物II处于平衡状态。随后，配合物I与醛经加成反应，生成中间体III。最后，再与乙腈反应，即可生成目标产物3。

在获得上述最佳反应条件之后，作者对反应范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有萘基、取代苯乙烯基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基的醛，均可顺利反应，获得>90% ee的相应产物2a–2l。同时，对于吡啶基、噻吩基、呋喃基取代的醛以及p-MeO、-Cl、-Br或m-MeO取代苯甲醛，获得80-90%ee的相应产物2j–2s。此外，对于无取代、p-F、m-Cl、胡椒基取代的苯甲醛，均获得中等以上ee的目标产物2t–2w。

为了进一步证明反应的实用性，作者对产物进行了相关的后期衍生化（Scheme 3）。若使用BH₃•SMe₂在THF中回流反应则生成氨基醇4。若在强碱性条件下使用H₂O₂水溶液水解，则生成羧酸5。若在弱碱性条件下使用H₂O₂水溶液水解，则生成酰胺6。

总结

日本微生物化学研究所Masakatsu Shibasaki教授课题组报道了一种通过使用Ni(II)-卡宾配合物为催化剂，成功实现乙腈与醛的高度对映选择性加成反应，从而获得对映体富集的β-羟基腈衍生物。同时，该反应具有广泛的底物范围，惰性的乙腈以及各类醛（芳醛）均与体系兼容。此外，通过对产物的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

参考文献

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