作者：杉杉

导读：

近期，广州中医药大学的朱丽萍等人在Green Chem.中发表论文，首次报道一种全新的在CH₃ONa存在下，C,N-cycloazomethylimines与二噁唑酮的[3+2]环加成反应方法学，涉及二噁唑酮的脱羧与Curtius重排原位形成异氰酸酯的过程，进而成功完成一系列三唑啉酮分子的构建。

Transition-metal-free [3+2] cycloaddition of C,N-cycloazomethylimines with in situ formed isocyanates from dioxazolones: a facile synthesis of triazolinones

Q. Wang, Z. Zhao, H. Cui, L. Zhu, Green Chem. 2024, ASAP. doi: 10.1039/D3GC04556K.

正文：

三唑啉酮骨架广泛存在于各类药物分子中 (Fig. 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建三唑啉酮分子的合成转化策略^[1]。然而，此类方法常需使用高毒性试剂、过渡金属催化剂以及反应步骤长等弊端。受到近年来对于过渡金属催化二噁唑酮的环化反应方法学^[2] (Scheme 1a) 以及铜催化的C,N-cycloazomethylimines与二噁唑酮的环化反应方法学^[3] (Scheme 1b)相关研究报道的启发，这里，广州中医药大学的朱丽萍等人首次报道一种全新的在CH₃ONa存在下，C,N-cycloazomethylimines与二噁唑酮的[3+2]环加成反应方法学，涉及二噁唑酮的脱羧与Curtius重排原位形成异氰酸酯的过程，进而成功完成一系列三唑啉酮分子的构建 (Scheme 1c)。

首先，作者采用C,N-cycloazomethylimine 1a与二噁唑酮衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CH₃ONa作为碱，在DCE反应溶剂中，反应温度为70^oC，最终获得86%收率的产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列二噁唑酮底物 (Scheme 2)以及C,N-cycloazomethylimines底物 (Scheme 3)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下的研究进一步表明，这一全新的环加成策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 4)。

基于前期相关的文献报道^[3]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5)。

总结：广州中医药大学的朱丽萍等人首次报道一种全新的在CH₃ONa存在下，C,N-cycloazomethylimines与二噁唑酮的[3+2]环加成反应方法学，涉及二噁唑酮的脱羧与Curtius重排原位形成异氰酸酯的过程，进而成功完成一系列三唑啉酮分子的构建。这一全新的环加成合成转化策略无需使用过渡金属催化剂，具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性、反应条件温和、易于操作以及绿色环保等优势。

参考文献：

• [1] D. M. Pore, P. G. Hegade, M. M. Mane, J. D. Patil, RSC Adv. 2013, 3, 25723. doi:10.1039/C3RA44641G.
• [2] Q. Xing, C. Chan, Y. Yeung, W. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3849. doi:10.1021/jacs.9b00535.
• [3] X. Liu, W. Li, W. Jiang, H. Lu, J. Liu, Y. Lin, H. Cao, Org. Lett. 2022, 24, 613. doi:10.1021/acs.orglett.1c04044.

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