本文作者：杉杉
导读：
通过C-C键官能团过程进行的胺分子的远程芳基化，目前尚未有文献报道。近日，南方科技大学舒伟课题组在ACS Catal. 发表论文，报道了在温和的铜催化条件下，通过非张力C-C键的断裂，从而实现胺的γ-迁移芳基化（γ-transarylation）。同时，对于机理的研究表明，这种氧化还原中性反应（redox-neutral reaction）经历阻断的自由基途径（intercepted radical pathway），并涉及Csp2-Csp3键断裂。之后，再与铜催化的芳基化反应（在芳基硼酸存在下）结合，从而构建新的Csp2-Csp3键。
Cu-Catalyzed Remote Transarylation of Amines via Unstrained C-C Functionalization
Y. Wang, J. Zhang, W. Shu, ACS Catal. ASAP. DOI:10.1021/acscatal.0c0471
正文
脂肪胺广泛存在于各类药物分子与天然产物中，在当前最畅销的200种药物分子中，多数分子中存在脂肪胺骨架。因而，对于有机与药物化学家而言，开发一些简单有效的脂肪胺分子修饰与转化的方法学极尤为重要。而脂肪族胺的位点选择性芳基化反应，由于能够避免起始原料的前期官能团化（prefunctionalization）步骤，因而，通过惰性键官能团化（如C-H或C-C键官能团化）的方法学，在所有具有潜在应用价值的方法中极具吸引力。在过去十年中，胺的γ-选择性C-H芳基化已经取得较多的研究进展（Figure 1a）。Sanford等[1]通过开发出通过胺C-H键的断裂，从而实现其构象导向（conformation-directed）的γ-芳基化反应方法学。Yu, Gaunt等[2]报道了过渡金属催化（导向基团促进）胺的γ-C-H芳基化反应。最近，Yu，Dong与Ge等[3]报到了采用瞬态导向基团（transient directing group）实现Pd催化胺的γ-C-H芳基化反应。相比之下，由于饱和C-C键的惰性与立体位阻以及同一分子中存在多种C-H键，因此，至今尚未开发出能够通过C-C键活化的方式对其分子骨架进行有效修饰的方法。并且，通过C-C键官能团化进行的胺分子γ-芳基化同样无相关的文献报道（Figure 1b）。由此，作者设想，发展一种涉及由氮中心自由基引发的芳基迁移/铜催化交叉偶联反应，从而能够在温和的条件下，通过C-C键的断裂，实现胺的γ-芳基化反应，。另一方面，自由基引发C-C键断裂是有机化学新兴的研究领域。尤其是芳基迁移反应已经成为C-C键活化并形成新的碳、氮以及氧中心自由基的一种有效工具。近期，Shi，Zhu与Bi等[4]报道了在氧化条件下，通过自由基途径的（杂）芳基的迁移，实现C-C键断裂的方法学。然而，迄今为止，将通过非张力C-C键断裂产生的自由基捕获，并进一步参与金属催化的交叉偶联反应，由于反应条件较为苛刻，并且，产生的中间体与金属催化剂难以兼容。目前，文献中尚未有成功的反应报道。这里，南方科技大学的舒伟课题组报道了在铜催化条件下，通过将C-C键的断裂与铜催化交叉偶联反应结合，从而实现胺分子的γ-迁移芳基化反应（Figure 1c）。作者观察到，在铜催化的条件下，能够以高度选择性的方式活化C-C键。此外，选用带有N-F键的胺底物，在氧化还原中性条件下，能够将Csp2-Csp3键的断裂与Csp2-Csp3键的形成有效地结合。与此同时，Cook、Zhu、Nagib、Li与Muñiz等[5]在近期报道了基于铜氧化还原催化的N-F键活化与合成应用策略。该策略中，采用预先形成的N-F键通过1,n-HAT（n = 5或6）的方式，进而引发位点选择性的C-H官能团化。然而，这一策略中，C-C键的断裂过程并未涉及N-F的参与。
首先，作者选择1a与4-氟苯硼酸作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。确定出反应的最佳条件为：Cu(OAc)2作为催化剂，L1与L2-1作为配体，叔丁醇锂作为碱，在DCM溶剂中（含少量水），40℃下反应。
在获得上述最佳反应条件之后，作者首先对硼酸底物1的应用范围进行考察（Figure 2a）。研究表明：带有吸电子与供电子基的芳基硼酸，均能够以较高的收率获得相应的产物2a–2q。卤素取代的芳基硼酸同样能够顺利完成上述反应，获得产物2b–2d。缺电子的芳基硼酸同样能够有效地兼容（2e–2h）。同样地，具有对位、间位以及多取代的芳基硼酸同样能够有效地参与上述反应过程，并以中等至良好的收率获得相应的γ-芳基化产物2a–2q。此外，杂芳基硼酸（如苯并呋喃与噻吩基硼酸）同样能够较好地转化为γ-杂芳基胺2r与2s。
接下来，作者对胺的范围适用反应进行进一步研究（Figure 2b和2c）。作者发现，一系列芳环中带有各种富电子与缺电子取代基的γ-二芳胺，均能够顺利地进行上述反应过程，获得预期的产物3a–3j。烷基链中具有α-，α,α-或β-取代基的γ-二芳胺均能够与上述反应体系兼容，并以较高的收率与中等至优良的非对映选择性，获得相应目标产物3k–3o。
此外，作者同样对γ-二芳胺分子中不同芳基之间参与竞争性Csp2-Csp3键交换的能力进行深入考察Figure 2d）。实验结果表明，在γ-二芳胺分子中的不同芳基之间，可以观察到良好的Csp2-Csp3键交换的选择性（4a–4j）。能够以较高的收率获得富电子芳基进行迁移芳基化的产物4a–4d。即使电子效应相近的芳基取代γ-二芳胺底物，同样可以表现出显着的选择性（4e–4j）。同时，上述反应条件对于电子效应差异极小是苯基与对甲基苯基底物，同样能够在相应的迁移芳基化产物中观察到显着的选择性，即以73％的收率与5.7:1的选择性，获得产物4g。 然而，未能通过1,3/1,5-芳基迁移，获得预期的产物4k或4l。
为了进一步阐明上述方法学在有机合成中潜在的应用价值，作者实验发现，将目标产物2m与4h通过萘钠处理，可以成功地去除1,3-双三氟甲基苯基磺酰基，分别以57％与68％的收率获得γ-芳基化的游离胺5与6（Figure 3）。
随后，作者对这一方法学的实用性进行相关的研究（Figure 4）。首先，作者将在上述的铜催化迁移芳基化方法学成功应用于扩环反应，从而合成出十元环胺7a与7b（Figure 4a）。接下来，作者将上述方法学成功应用于合成药物分子类似物Clofibrate（7c）与Beclobrate（7d）（Figure 4b）的构建。此外，该小组采用相应的N-F前体作为起始原料，运用上述迁移芳基化策略，经两步反应过程，并以29％的总收率合成出生物活性分子7e（具有潜在抗菌活性），从而简化了传统的七步合成路线（Figure 4c）。
为了进一步提出反应机理，作者进行一系列相关的控制实验研究（Figure 5）。首先，作者在1a与4-氟苯硼酸的标准体系中加入20mol％的TEMPO（自由基抑制剂），发现未检测到预期的产物2a，而是仅获得5％收率的8。该结果表明，催化量的TEMPO能够完全抑制上述反应的发生。并且，通过TEMPO捕获中间体M4，最终形成8。这一实验表明，反应可能经历自由基途径（Figure 5a）。接下来，实验发现，在标准条件下，采用三氯溴甲烷代替4-氟苯硼酸时，可以获得12％分离收率的苄基溴9。该结果表明，反应过程中存在苄基自由基中间体Int1的生成，并通过溴原子转移，获得9（Figure 5b）。因此，表明该反应过程可能经历自由基途径，并涉及苄基自由基中间体Int1。
根据上述控制实验与前期的文献报道[5]，作者提出一种可能的反应机理（Figure 6）。首先，在碱存在下，铜催化剂与芳基硼酸进行转金属化（transmetalation）过程，形成芳基铜配合物M1。接下来，M1通过单电子转移过程，进而使N-F键发生断裂，生成芳基铜配合物M2与氮中心自由基M3。随后，通过螺环过渡态T1进行自由基加成/芳基迁移，使M3重排，并产生碳中心自由基M4。螺环过渡态T1的稳定性影响两种不同芳基竞争性迁移的选择性。最后，M4与M2通过进一步的单电子转移过程，形成中间体Cu(III)中间体M5，再通过还原消除过程，获得最终产物并使铜催化剂再生。
总结
南方科技大学舒伟课题组报道了一种通过C-C键的官能团化实现铜催化的γ-芳基化反应方法学。同时，该方法学成功将无张力Csp2-Csp3键断裂产生的自由基与过渡金属催化的交叉偶联反应相结合。值得注意的是，底物中的N-F键具有双重作用，既可作为产生氮自由基（用于分子内芳基迁移）的前体，又可以作为有效的氧化剂，使催化剂再生，并且，使上述反应在氧化还原中性的条件下进行。
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