本文作者：杉杉

导读

近日，北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了炔丙基乙酸酯、环烯烃和富电子的杂芳烃（如吲哚、吡咯、呋喃、噻吩等）的分子间三组分不对称偶联反应，获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物，具有出色的对映选择性。

Enantioselective Three-Component Coupling of Heteroarenes, Cycloalkenes and Propargylic Acetates

ShenghanTeng, Yonggui Robin Chi, and Jianrong Steve Zhou

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202014781

正文：

不对称Friedel-Crafts烷基化可将杂芳烃（如吲哚、吡咯等）直接引入具有价值的手性化合物中。在此类反应中，可使用多种类型的烷基化试剂（具有固有性极键），如羰基化合物、亚胺、环氧化物、烯丙基亲电子试剂和Michael受体等^[1]，其中一些已被用于生物活性天然产物的全合成^[2]。同时，未活化烯烃也作为具有吸引力的烷基化试剂。如烯烃易被亲电金属配合物（Pt，Pd和Au）活化，引起吲哚和吡咯侧基的亲核进攻，形成5或6元环化合物（Fig 1a）^[3]。但对于分子间的反应则更具挑战。最近，Chen等^[4] 报道了吲哚向由N-8-喹啉基-酰胺衍生烯烃（原位钯环活化）的γ-选择性加成（Fig 1b）。若不借助导向基团或与金属中心的共价键，烯烃的不对称杂芳基化将具有难度，因为在键形成过程中控制烯烃的构象存在固有的困难。此外，低价后金属（Ni^[5]，Rh^[6]和Ir^[7]）可以裂解杂芳基C-H键，然后促进侧链烯烃的不对称插入。然而，这种类型的分子间插入更具挑战性，并且例子有限。在Fe-或Co-催化的吲哚直接烷基化中，虽然实现苯乙烯的插入，但是原位生成活性低价金属催化剂需要化学计量的格氏试剂^[8]。如Hartwig等^[9]报道了在铱催化下，实现吲哚和杂芳烃的对映选择性烷基化，其中插入仅限于反应性双环降冰片烯等（Fig 1c）。最近，Sigman等^[10]报道了在氧化Heck反应中，原位生成的吲哚基Pd配合物以良好的对映选择性进行了无环烯醇的β-插入（Fig 1d）。此外，Zhu等^[11]报道了由不对称的Heck型环化反应产生的碱基和烷基钯配合物，使恶二唑和其他含有酸化C-H键的杂芳烃原位去质子化。前期，本课题组（周建荣教授课题组）^[12]报道了Pd催化炔丙基乙酸酯、环烯和弱O和N亲核试剂（如醇、水和（杂）芳基胺）的对映选择性Wacker型偶联反应。在此， 作者将Wacker反应性扩展到吲哚、吡咯和一些活化的呋喃，噻吩以及一些苯胺的亲核杂芳基中，同时该三组分偶联反应无需借助导向基团，即可获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物，具有良好的对映选择性（Fig 1e）。

首先，作者以2,3-二氢呋喃1a，乙酸炔丙酯2a和1,2-二甲基吲哚3a作为模型反应，对常见二膦配体进行了筛选（Scheme 1）。当以Pd(cod)Cl₂为催化剂，使用带有P-呋喃取代基的配体L1时，可获得72%收率和90％ee的目标产物4a。值得注意的是，当使用Pd(cod)Cl₂和L1生成的配合物(L1)PdCl₂时，可将催化剂的负载量降至1%，获得73％收率和90％ee的目标产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对不同的炔丙基乙酸酯底物1进行了扩展（Scheme 2）。反应结果表明，在乙腈溶剂中，芳环上具有给电子基（4b和4c）、吸电子基（4f）、卤素（4g和4h）以及萘基（4e）、噻吩基（4i）和环烯基环（4j），均与体系兼容。值得注意的是，若炔丙基底物中缺失两个甲基，则不能进行反应。

随后，作者对底物3的范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，在碳酸亚乙酯溶剂中，具有不同N-取代以及各种芳基取代的吲哚底物，均能顺利进行反应，获得产物5b–5i。同样，对于不同取代的吡咯底物，也与体系兼容，获得产物5j–5m。值得注意的是，N-甲基吡咯的反应获得两个异构体5l和5l’（比例为2:1，ee > 90％）。然而，对于2,5-二苯基吡咯底物未能进行反应。此外，一些呋喃、噻吩、苯胺以及位阻更大的1,3,5-三甲氧基苯的底物，均可顺利反应，获得产物5n–5r。

紧接着，当在乙腈溶剂中，带有C2-取代基的吲哚和吡咯均能有效地反应，生成产物6a–6f（Scheme 4a）。而对于大多数没有C2-取代基的吲哚，在碳酸亚乙酯中收率更高（Scheme 4b）。同时，2-苯基吡咯（6g）、各种取代的吲哚（6l–6p）、呋喃（6q）、噻吩（6r）、苯胺（6s–6u）也是合适的底物，均具有良好的收率。

此外，作者也对产物进行了相关的后期修饰（Scheme 5）。如4a在Pd/C负载量为2.5mol％进行氢化反应时，获得产物7a，dr为10:1。若Pd/C负载量为25mol％时，不仅烯丙基被完全氢化，而且四氢呋喃环在苄基位点也被选择性裂解，得到7b。此外，4a中的烯丙基和杂环均可被臭氧裂解，得到二酮7c，再经Pd/C还原反应，可获得7d。

总结

北京大学深圳研究生院周建荣教授课题组报道了一种钯催化体系，可实现炔丙基亲电试剂、杂芳烃（如吲哚、吡咯、呋喃和噻吩等）和环烯烃的分子间三组分不对称偶联反应，获得相应的反式构型2,3-二取代的四氢呋喃和吡咯化合物，具有出色的对映选择性。值得注意的是，在无导向基团的情况下，亲核（杂）芳烃在环烯烃上的不对称Wacker型进攻可实现立体选择性的控制。

 

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