1 元素组成

图1 元素组成

作者分析了基本药物EM中化合物除碳氢氧氮外的其它元素组成，最多为硫元素（20%），它即可以做作为官能团（n = 40），也是杂环中的原子（n = 33），如图1所示。另一个突起的一个元素为氟，从1950s开始含氟的药物逐渐增加，基本药物目录中约有11%的药物含氟，如果只计算2000年后的上市药物，这个比例上升至20%。与之相反的是含氯药物，从1980s的17%，在2000年后下降到10%，平均为16%。植物界并不摄取卤素进行生物合成，因此天然产物中不含氟，含氯药物也不是来自植物。含溴的药物只有吸入麻醉剂三氟溴氯乙烷和抗结核病的贝达喹啉入围。碘存在于抗心律失常药胺碘酮和左旋甲状腺素。

磷作为生物必须的元素，约3%的EM含磷元素，在药物分子中主要以磷酸形式存在，如抗生素磷霉素fosfomycin，维生素B12羟钴胺hydroxocobalamin，抗骨质疏松药双膦酸唑来膦酸zoledronic acid，近年来磷酰胺还作为ProTide前药形式，如抗丙肝神药索菲布韦sofosbuvir，典型化合物如图2所示。

图2 含磷元素的药物

除此之外，还有含铂的抗肿瘤药卡铂和奥沙利铂，含硼的硼替佐米bortezomib结合在蛋白酶体的26S催化位点，非内酰胺结构的抗生素法硼巴坦vaborbactam，药物结构如图3所示。

图3 含硼元素的药物

其它元素还有美拉胂醇中的砷元素，葡萄糖酸锑钠中的锑元素，羟钴胺中的钴元素，硝普钠中的铁元素等。

2 最有代表性的官能团和杂环

图4. 基本药物中官能团出现的频率

羟基是最有代表性的官能团，有165个药物含有羟基，约占50%。其次为胺（n = 117），其中包含64个脂肪胺和52个芳香胺，第三为酰胺（n = 94），81个至少含一个线性酰胺，13个为内酰胺，第四为酯（n = 72），其次为醚（n = 71），如图4所示。

图5. 基本药物中杂环出现的频率

在含氧杂环中，依据数量依次为吡喃糖、呋喃糖、大环内酯、呋喃等。在含氮杂环中，依次为哌啶、咪唑、吡啶、哌嗪、四氢吡咯，如图5所示。

3 假阳性化合物PAINS

2010年J. B. Baell和G. A. Holloway引入了假阳性化合物PAINS（pan-assay interference compounds）的概念，这类化合物具有活性的不是真正精确作用于靶蛋白上，具有干扰性，成为药物研发中的“心头之痛”。所幸的是PAINS可经过计算筛选过滤，帮助药物化学家鉴别真正的高活性化合物。

图6 基本药物中的PAINS结构

PAINS结构数量众多，作者通过OpenEye软件中的FILTER程序，发现只有12个药物含有PAINS结构，如图6所示，仅占EM的3%。

4 警示结构

警示结构Structural Alerts是化合物中的某些官能团或亚结构，与特殊性药物不良反应相关，通常会影响人体的肝脏、皮肤或血液。药物毒性可能与化合物本身的结构无关，而是与代谢产物相关，如代谢产物的亲电性活性基团可能与蛋白质形成共价键。现在已有近百个警示结构，设计药物时需避免，以减小候选药物的毒性，图7列出了这些警示结构。

图7 基本药物中的警示结构基团

其中一些毒性警示结构非常稀少，但也有一些广泛存在，如药物中的烯烃、烷基卤代物、苯胺和苯酚等结构，EML有约12%含有烯烃结构，对亲酯性药物而言，更容易被CYP氧化为环氧化物。在EML目录中，至少有16个药物含有黑盒子警告BBW（black box warnings），11个药物含有一个以上的警示结构，如图8所示。除烯烃、烷基路卤代物外，还有苯胺、磺酰胺、环丙烷胺等警示结构。

图8  基本药物中的警示结构

5 手性

手性对药物的重要性不言而喻，在EML中只有37%为非手性化合物，剩余的手性药物中67%属于从头设计（n = 84），10%为天然产物（n = 13），剩下的23%受天然产物的启发（n = 29），如图9所示。

图9 手性药物的分布情况

这些手性化合物中，169个药物含有至少一个手性中心，而且受天然产物的影响越大，手性中心越多。大部分从头设计的药物的手性中心数量为1-6个，只有哌仑他韦pibrentasvir含有8个手性中心。24个与天然产物有相关的药物含有10个以上的手性中心，最多的为地高辛digoxin（21个手性中心），其次为伊维菌素ivermectin（20个手性中心），如图10所示。

图10 典型的手性药物结构，蓝色为手性中心