导读
羧酸化合物具有分布广泛、容易获取且价格低廉等优点，作为有机合成中普遍存在的中间体。目前，自由羧酸的直接C-H官能化已引起人们的注意，可以高效直接构筑重要的合成模块。[1]与酰胺或异羟肟酯导向的对映选择性C-H官能化相比，游离羧酸的反应发展相对较少。2013年，Wang和Yu报道了一例不对称的钯(II)催化芳基乙酸乳糖化反应，通过酸诱导芳香C(sp2)-H活化策略制备手性苯并呋喃酮。[2]之后，Yu等发展了钯催化酸导向环丙烷或环丁烷羧酸的对映选择性C(sp3)-H活化/交叉偶联反应。[3]尽管如此，游离羧酸的高效对映选择性C-H官能化的研究尚存在巨大挑战。从可用性和实用性的角度出发，丙烯酸的使用是非常吸引人的，但其在C-H官能化中可作为受体烯烃且经常容易聚合，因此应用具有极大挑战性。基于挑战烯基不对称C-H键官能化的研究兴趣，并受到Cheng发展的丙烯酸定向RhIII-官能化反应的启发，[4]洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组利用手性CpxRhIII配合物作为催化剂，实现丙烯酸的对映选择性烯基C-H官能化反应（图1）。相关成果发表于：
“Asymmetric CpxRh(III)-Catalyzed Acrylic Acid C-H Functionalization with Allenes Provides Chiral γ-Lactones”
Shou-Guo Wang, and Nicolai Cramer* ACS Catal. 2020, 10, 8231-8236.DOI: 10.1021/acscatal.0c02430
图1.羧酸导向的C-H功能化反应
论文概要
在CpxRhIII催化中，发展功能强大的手性Cp配体（Cpx）具有重要意义。作者基于新型联萘轴手性Cp配体，发展了具有不同骨架和选择性的高效配体。与联萘骨架配体相比，手性半饱和H8联萘类似物具有不同的构象刚度、几何结构和二面角，作者发展了新型具有刚性轴手性H8联萘骨架Cpx配体，应用于不对称丙烯酸C-H官能化反应中。
图2.配体的制备
作者首先进行了条件筛选，用2-苯丙烯酸（1a）和苄烯（2a）为底物，实现[4+1]环化反应。作者使用具有甲氧基联萘衍生的Cpx为配体，过氧苯甲酰作为氧化剂，tBuCN为溶剂，Cu(OAc)2中作为终端氧化剂，以38%的收率和92:8的er值得到目标内酯3aa（表1， entry 1）。
表1.条件筛选
随着配体骨架上的取代基体积增大，即使用-OiPr取代的Cpx配体（Rh2）时，得到基本相似的反应结果（entry 2）。当使用Rh3作为催化剂时，Cpx配体的改变显著影响了反应的不对称诱导，尽管收率只有19%，但以95:5 的er值得到3aa（entry 3）。当作者使用具有手性H8-联萘-Cpx配体的Rh4作为催化剂时，反应表现出很好的选择性，对收率和对映选择性均有较大提高，以49%的收率以及95:5的er值得到目标产物3aa（entry 4）。通过对不同腈类溶剂的筛选，发现tBuCN具有最好的反应结果（entry 4-6）。作者发现乙腈作为溶剂时，反应收率较高（58%），但仅为87:13 er（entry 5），认为腈类溶剂对反应有重要作用。不同的铜氧化剂对该反应的收率和对映选择性影响不大（entry 7）。增加Cu(OAc)2至两倍当量时，反应收率降低，仅为40%（entry 8）。之后，作者对不同的添加剂（TEMPO，BHA和BHT）进行了筛选（entry 9-11），发现当使用BHT作为添加剂时，提高了γ-内酯3aa的收率，同时仍保持优良的对映选择性（entry 11）。作者进一步增加催化剂用量和提高反应浓度，能够极大的提高反应的收率同时保持95:5 er（entry 12）。最终作者确定以10 mol% 的Rh4作为催化剂、(BzO)2作为氧化剂、 Cu(OAc)2作为终端氧化剂、BHT为添加剂、tBuCN 为溶剂作为最优反应条件。
在获得上述最优反应条件后，作者对该[4+1]环化反应中的丙烯酸进行了底物拓展研究（图3）。首先对丙烯酸的α位上R1的不同取代芳基进行了拓展。在芳环上具有给电子或吸电子取代基均能很好的适应该反应，以中等至良好的收率（40-72%）和良好的对映选择性（94:6-95.5:4.5 er）与苄基烯2a生成γ-内酯产物3aa-3ha。具有不同位阻的芳基取代基，如1-萘基和邻甲苯基均表现出良好的良好的收率和对映选择性，在该[4+1]环化反应中得到相应产品3ja（71%，94:6 er）和3ka（62%，92.5:7.5er）。苄基取代底物1l可以生成内酯3la（62%， 93:7er）。此外，2，3-二取代丙烯酸1m也可发生反应，得到具有较高收率但是对映选择性略有下降的环内酯3ma（62%，93:7er）。然而，肉桂酸类底物的反应性较差，这表明在丙烯酸的α位上有一个取代基对反应起到重要的促进作用。
图3不同取代的丙烯酸底物拓展
作者也对不同取代的联烯进行了底物拓展（图4）。一系列具有不同电性和位阻的取代芳基均能适应该反应，能以良好的收率（60-75%）和优良的对映选择性（94:6-99:1 er）得到内酯3ab-3af。值得注意的是，邻甲基苄基联烯2b可得到具有高对映选择性的内酯3ab（99:1 er）。其他非芳基的脂肪族取代底物均适用于该[4+1]环化反应，表明产物中的共轭烯烃不是整个转换所需的驱动力。此外，其他各种各样的取代基，如酯类和邻苯二甲酰胺类也具有较好的耐受性，均能得到良好的目标内酯3ag-3aj。
图4不同取代的联烯底物拓展
作者提出了该丙烯酸类化合物不对称C-H活化反应的催化循环（图5）。首先CpxRhI经(BzO)2氧化形成活性CpxRhII配合物，再与底物1a进行配体交换，经CMD型定向烯基C-H活化形成五元结构I。紧接着，2a插入得到中间体IIa–IIc，经β-氢消除生成三烯中间体III。随后，生成中间体IV（对映选择性的决定步）。最后，经还原消除后产生内酯3aa并产生CpxRhI物种（经Cu(OAc)2氧化，形成CpxRhII参与下一个催化循环，CuII由氧气氧化再生）。
图5可能的催化循环
论文总结评价
洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组发展了一种新型的半饱和H8联萘骨架Cpx配体。与现有的联萘衍生Cpx配体相比，作者新开发的手性半饱和H8联萘骨架Cpx配体与其相应的CpxRh配合物具有优异的催化性能，可以挑战酸C-H键官能化。在本工作中，利用手性CpxRhIII配合物作为催化剂，实现了丙烯酸的对映选择性烯基C-H官能化反应，通过[4+1]环化反应以高达99:1 er的对映选择性得到不饱和γ-内酯。
参考文献
- [1] C. Sambiagio, D. Schönbauer, R. Blieck, T. Dao-Huy, G. Pototschnig, P. Schaaf, T. Wiesinger, M. F. Zia, J. Wencel-Delord, T. Besset, B. U. W. Maes, M. A Schnürch, Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 6603-6743. DOI: 10.1039/C8CS00201K
- [2] X.-F. Cheng, Y. Li, Y.-M. Su, F. Yin, J.-Y. Wang, J. Sheng, H. U. Vora, X.-S. Wang, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1236-1239. DOI: 10.1021/ja311259x
- [3] P.-X. Shen, L. Hu, Q. Shao, K. Hong, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6545-6549. DOI: 10.1021/jacs.8b03509
- [4] P. Gandeepan, P. Rajamalli, C.-H. Cheng, Chem. Eur. J. 2015, 21, 9198-9203. DOI: 10.1002/chem.201501106
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