天然产物(−)-Artatrovirenol A的全合成

有机合成百科

天然产物(−)-Artatrovirenol A的全合成

2023/11/16
有机合成百科, 研究论文介绍
Comment: 0
Author: CS editor380views　■

作者：石油醚

导读：

近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授团队在J. Am. Chem. Soc上，以 “Enantioselective Total Synthesis of (−)-Artatrovirenol A” 为题，报道了笼状倍半萜天然产物(−)-Artatrovirenol A (3)的对映选择性全合成，并通过X射线晶体学分析确定了(−)-Artatrovirenol A (3)的结构。其中，关键步骤主要包括: 手性氧硼杂化物催化的Diels-Alder反应(cationic chiral oxazaborolidinium-catalyzed Diels–Alder reaction); 2) 非对映选择性的Mukaiyama-Michael加成 (diastereoselective Mukaiyama–Michael addition)；3）分子内de Mayo[2 + 2]环加成/逆-Aldol反应(intramolecular de Mayo [2 + 2] cycloaddition/retro-aldol sequence); 4) Lewis酸诱导环氧化物分子内开环反应 ( Lewis acid-triggered intramolecular ring opening of epoxide)；5）Chugaev消除反应(Chugaev elimination)。

“Enantioselective Total Synthesis of (−)-Artatrovirenol A

Rémi Lavernhe, Patrick Domke, Qian Wang, and Jieping Zhu* J. Am. Chem. Soc., 2023. doi: 10.1021/jacs.3c03178 ”

正文：

倍半萜类天然产物广泛存在于陆生植物、微生物和海洋生物中，并且其结构的多样性和重要的生物活性吸引了众多合成化学家的眼球^[1]。然而，此类天然产物主要来源于在传统中药中广泛使用了几个世纪的青蒿类植物。如，1）从青花蒿(Artemisia glabella)中分离具有α-亚甲基-γ-内酯骨架愈创木烷型倍半萜类天然产物arglabin(1)，并且其二甲胺复合物的盐酸盐已在哈萨克斯坦用于治疗乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌(Scheme 1a)^[2]；2）从黄花蒿中(Artemisia annua)分离获得可有效治疗疟疾耐药性以及对对多种肿瘤细胞具有较强的抗疟活性和细胞毒性的天然产物青蒿素Artemisinin (2)^[3]。倍半萜类天然产物artatrovirenols A(3)和B (4)是由中国科学院昆明植物研究所的陈纪军研究员及其同事从atrovirens中分离获得 (Figure 1A)^[4]，并对人肝癌细胞株HepG2、SMMC-7721和Huh7具有细胞毒性。除此之外，(3)和B (4)与同一植物中共分离的Argabin(1)之间也存在生物遗传学关系。即由1经过环氧开环获得二烯5a，5aγ-内酯水解生成6, 6通过Diels-Alder反应和脱水反应两步生成artatrovirenol B(4)。最后，三取代烯烃经环氧化和内酯化即可将4转化为artatrovirenol A (3)。近日，祝介平教授团队报道了笼状倍半萜天然产物(−)-Artatrovirenol A (3)的对映选择性全合成，并通过X射线晶体学分析确定了(−)-Artatrovirenol A (3)的结构，相关结果发表于J. Am. Chem. Soc上。

首先，天然产物artatrovirenol A (3)含有一个特殊的笼状结构，其是由稠合、桥连和螺环等系统组成，并且还包含八个连续的立体中心(4个季碳中心)。此外，该骨架中还包含降冰片烷支架的5/5/6/5/5-五环系统。基于上述骨架的，作者对天然产物artatrovirenol A (3)进行了相关的逆合成分析(Scheme 2)，即烯醇(11)与不饱和烯酮(12)^[5]通过非对映选择性的Mukaiyama-Michael加成获得关键中间体(10)，(10)经de Mayo反应构建双环内酯(9)^[6]。(9) 逆-Aldol反应获得四环化合物(8)，(8) 经环氧化物分子内开环反应合成(7)^[7]。最后，(7)通过一系列脱水和非对映选择性酮还原完成天然产物artatrovirenol A (3)的全合成。

其次，作者对砌块11进行了相关的合成，如Scheme 3所示。

随后，作者对四环化合物27进行了相关的合成，如Scheme 4所示。

接下来，作者以27为原料进行了相关环化反应的尝试，如Scheme 5所示。研究结果表明，27中环氧发生分子内开环构建降冰片烷骨架具有可能性。

最后，作者以26为中间体完成了天然产物artatrovirenol A (3)的全合成，如Scheme 6所示。

总结，祝介平教授团队报道了笼状倍半萜天然产物(−)-Artatrovirenol A (3)的对映选择性全合成，并通过X射线晶体学分析确定了(−)-Artatrovirenol A (3)的结构。其中，关键步骤主要包括:手性氧硼杂化物催化的Diels-Alder反应 (cationic chiral oxazaborolidinium-catalyzed Diels–Alder reaction); 2) 非对映选择性的Mukaiyama-Michael加成 (diastereoselective Mukaiyama–Michael addition)；3）分子内de Mayo[2 + 2]环加成/逆-Aldol反应(intramolecular de Mayo [2 + 2] cycloaddition/retro-aldol sequence); 4) Lewis酸诱导环氧化物分子内开环反应 ( Lewis acid-triggered intramolecular ring opening of epoxide)；5）Chugaev消除反应(Chugaev elimination)。

参考文献：

[1] Z. G. Brill, M. L. Condakes, C. P. Ting, T. J. Maimone, Chem. Rev. 2017, 117, 11753. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00834.
[2] N. S. Zhangabylov, L. Y. Dederer, L. B. Gorbacheva, S. V. Vasil’eva, A. S. Terekhov, S. M. Adekenov, Pharm. Chem. J. 2004, 38, 651. doi:10.1007/s11094-005-0052-9.
[3] Y. Tu, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10210. doi:10.1002/anie.201601967.
[4] L.-H. Su, C.-A. Geng, T.-Z. Li, Y.-B. Ma, X.-Y. Huang, X.-M. Zhang, J.-J. Chen, J. Org. Chem. 2020, 85, 13466. doi:10.1021/acs.joc.0c01491.
[5] M. Shizuka, M. L. Snapper, Synthesis 2007, 2007, 2397. doi:10.1055/s-2007-983768.
[6] P. De Mayo, Acc. Chem. Res.1971, 4, 41. doi:10.1021/ar50038a001.
[7] E. Reyes, U. Uria, L. Carrillo, J. L. Vicario, Tetrahedron 2014, 70, 9461. doi:10.1016/j.tet.2014.07.074.
[8] N. Koichi, S. Kenso, M. Teruaki, Chem. Lett. 1974, 3, 1223. doi:10.1246/cl.1974.1223.
[9] M. J. Cano, H. Bouanou, R. Tapia, E. Alvarez, R. Alvarez-Manzaneda, R. Chahboun, E. Alvarez-Manzaneda, J. Org. Chem. 2013, 78, 9196. doi:10.1021/jo4014047.