研究论文介绍

「Spotlight Research」PPS催化骨架重组构建S-中心手性亚砜胺

作者:石油醚

本期热点研究,我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的博士生刘赞娇为我们分享。

2024年5月22日,Nat. Commun. 在线发表了来自四川大学王天利教授团队题为「Organocatalytic skeletal reorganization for enantioselective synthesis of S-stereogenic sulfinamides」的研究论文。该文中,他们利用手性肽-季鏻盐(PPS)催化剂首次实现了“S(VI)亚砜亚胺到S(IV)亚砜胺”的不对称骨架重组,为硫中心手性亚砜胺化合物的高效、精准合成提供了新的途径,该研究将助力于含硫手性中心分子及其类似物的高效高选择性创制,推动相关药物分子的设计与开发。

“Organocatalytic skeletal reorganization for enantioselective synthesis of S-stereogenic sulfinamides. Zanjiao Liu, Siqiang Fang, Haoze Li, Chunxiu Xiao, Kai Xiao, Zhishan Su* & Tianli Wang*

Nat. Commun. 2024, 15, 4348. doi:10.1038/s41467-024-48727-x

Q1. 请对“Organocatalytic skeletal reorganization for enantioselective synthesis of S-stereogenic sulfinamides一个简单介绍。

亚砜胺是一类重要的含硫中心手性化合物,这类化合物常常具有独特的结构和物理化学性质,在药物创制与开发、配体及催化剂的设计等领域备受瞩目。然而,由于缺乏理性的底物设计、合适的反应类型、以及高效高选择性的催化剂体系,手性亚砜胺化合物的催化不对称合成仍面临着艰巨挑战。我们通过对有机反应进行精巧的设计,采用结构柔性且高度可控可调的手性肽-季鏻盐(PPS)作为催化剂,首次实现了前手性/外消旋亚砜亚胺分子的不对称骨架重组反应,为含硫手性中心的亚砜胺分子的催化不对称合成开辟了前所未有的途径。该反应通过去对称化或平行动力学拆分方式,以优异的对映选择性构筑了含有多类不同取代的手性亚砜胺产物,为探索和设计结构多样的硫立体中心生物活性分子奠定了重要基础。详细的机理实验结合密度泛函理论(DFT)计算阐明了该不对称骨架重组反应经历了“先开环-再关环”的分步历程,开环步骤是该反应立体选择性控制的关键步骤。该方案将高效助力于相关含硫手性分子及其类似物的高效精准合成以及药物分子的设计开发。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢?又是怎样克服的呢

在进行本次研究过程中,最大的挑战是对反应机理的深入剖析。通过不对称骨架重组的策略实现“S(VI)亚砜亚胺到S(IV)亚砜胺”的转化,在先前的文献背景中是未被报道的,因此其反应机理是未知的。在探索反应历程的过程中,我们在-40℃的低温下发现了关键二烯中间体的存在。但在对中间体的分离与表征时,其高活性、极不稳定性以及低含量导致我们很难获得足够纯的二烯中间体进行进一步机理的研究。尽管面临上述困难,但我们最终通过-78℃下低温柱层析,以及多次富集的方式,获得了关键中间体。此外,详细的机理实验同时结合DFT计算也为该不对称骨架重组的反应机理提供了更加深刻的认识。

Q3. 本次研究主体,有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢?

本次研究中特别辛苦的部分要属底物合成与机理探究两部分。亚砜亚胺底物的低产率以及不稳定性、机理部分关键中间体的高活性都为其分离表征带来了困难。但是我们最终都很好的解决了上述难题,呈现出了非常完美的实验结果。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢?

希望继续拓宽手性肽-季磷盐催化体系的催化边界,探寻更加新颖的反应类型,发展更加复杂的手性骨架,构筑更加实用的手性分子。

Q5. 最后,有什么想对各位读者说的吗?

首先,化学是一门需要不断探索和发现的学科,它的魅力就在于随着研究的深入,你总会不断发现一些新事物。研究课题亦是如此,我们总会在一次次的实验中发现新的闪光点,不断提高文章水平。另外,天赋和努力同样重要,在面对化学研究中的困难时,要有思考有耐心不放弃。最后希望每一个化学工作者都能拥有得天独厚的运气,在化学研究的路上一帆风顺。

在此我要特别感谢王天利老师在整个课题研究中提供的悉心指导。王天利老师有着严谨的科研态度、缜密的逻辑思维、丰富的科学知识以及负责的工作态度,让我在科研和生活中都受益匪浅。特别感谢王老师在研究过程中的辛苦付出,在课题迷茫时给予的鼓励。另外,特别感谢课题组同学们给予的帮助!

王天利课题组简介

王天利教授入职四川大学开始独立工作以来,主要围绕“五价鏻/膦催化的不对称合成化学”开展研究,基于廉价易得的天然氨基酸手性骨架,发展了结构新颖和多样的手性双功能季鏻盐催化剂,率先建立了手性催化剂库,重点开展基于季鏻催化的不对称合成化学前沿研究。设计发展的多功能手性季鏻盐催化剂在多种不对称催化反应中表现出了优秀的催化效果,成功实现了许多传统催化剂(如季铵盐、三级胺及手性磷酸等)不能实现的有机转化反应,解决了不对称催化和手性合成领域的研究难题。目前已在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 以及 ACS Catal. 等国际顶级及权威刊物上发表SCI论文30余篇。

主要研究方向:有机催化方法学绿色有机合成化学有机反应机理研究生物活性化合物合成新方法研究

课题组主页:https://www.chem-wang.com/

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