本文作者：杉杉

导读

钯催化C-N键的形成，是构建含氮杂环化合物的一种有效途径。近日，常州大学史一安教授课题组在Organic Letters上发表论文，报道了一种高效的钯催化Domino反应，涉及多个C-N键形成。该反应以二叔丁基二氮丙啶酮（diaziridinone）和炔烃为底物，从而合成一系列高度π-共轭N-杂环-吲哚并[3,2-b]吲哚化合物。此外，反应机理表明，该反应可能通过亲核胺-钯化形成吲哚稠合的钯环中间体，随后再进行双胺化反应，从而得到吲哚并[3,2-b]吲哚化合物。

Domino C−N Bond Formation via a Palladacycle with Diaziridinone. An Approach to Indolo[3,2‑b]indoles

Sudarshan Debnath, Lingli Liang, Mei Lu, and Yian Shi*

Org. Lett. 2021, 23, 3237-3242. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00466.

正文

C-N键的构建一直是有机合成中的重要反应类型，其中钯催化C-N键的形成备受关注。在前期的研究中^[1,2]，作者发现二叔丁基二氮丙啶酮（1）可作为一类通用的胺化试剂。除了烯烃二胺化反应外（Scheme 1, eq a），它也可与钯环中间体4有效地反应，通过Pd（IV）中间体5可获得氮杂环化合物6（Scheme 1, eq b）。在上述的双胺化反应中，可同时形成了两个C-N键。在此，作者设想否可通过钯配合物8经分子内亲核胺-钯化反应形成吲哚稠合的钯环中间体9，再进一步被二叔丁基二氮丙啶酮（1）捕获，以形成第二个吲哚骨架（Scheme 1, eq c）。

同时，对于2-炔基苯胺直接合成吲哚的方法已被大量研究，如ArPdX与2-炔基苯胺经分子间的亲核胺-钯化反应，形成3-钯化吲哚中间体，再经还原消除，即可获得3-芳基取代的吲哚化合物（Scheme 2）。然而，对于分子内的反应（8至9）尚未得到开发。在此，作者将对该策略进行相关的研究。

首先，作者对各种氮亲核试剂进行了研究，如-NH₂、-NHCOCF₃、-NHMs、-NHTs、-NMeMs和-NMeTs（Scheme 3）。筛选结果表明（Table 1），以氮亲核试剂（7a）和二叔丁基二氮丙啶酮（1）为底物时，以Pd(PPh₃)₄为催化剂，Cs₂CO₃为碱，可在110℃下反应，即可获得62％收率的吲哚并[3,2-b]吲哚10a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对炔烃底物7的范围进行了扩展（Table 2）。首先，溴化物7a’也是有效地底物，与碘化物7a相比，其收率略低。在无法获得相应碘化物的情况下，选择了以溴化物为底物。同时，芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物10b–10l，收率为52-91%。对于N,N-二甲基萘-1-胺（7m）底物也能顺利反应，以77％的收率得到产物10m。其次，对于芳基上含有双取代基时，反应同样不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物10n–10u，收率为69-93%。此外，对于具有二乙胺基（7v）的底物，以78％的产率得到产物10v。

随后，作者对反应的实用性进行了扩展。首先，7a的克级实验，可获得86%收率的目标产物10a（Scheme 4）。其次，可在三氟乙酸（TFA）和正己烷体系中，将10a中的叔丁基除去，从而获得吲哚并[3,2-b]吲哚化合物10a’，收率为86％（Scheme 5）。此外，以7w为底物，在标准条件下可合成高度共轭的双吲哚并[3,2-b]吲哚化合物10w（Scheme 6）。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，在path a中，Pd(0)催化剂与底物7a经配位和氧化加成，得到Pd(II)配合物15。随后，通过亲核胺-钯化反应和去甲基化反应，形成吲哚稠合的Pd(II)中间体17。17再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）进行N-N键的插入，从而获得Pd(IV)中间体18，可进一步转为为烯基钯(IV)中间体19，同时释放^tBuNCO。最后，烯基钯(IV)中间体19经连续两次还原消除，即可获得吲哚并[3,2-b]吲哚10a，并再生Pd(0)催化剂。此外，对于Pd(IV)中间体18的形成也存在另一种途径（path b），即Pd(0)催化剂与二叔丁基二氮丙啶酮（1）进行氧化插入形成四元钯环配合物21，再与底物7a进行氧化加成得到Pd中间体22，再经亲核胺-钯化反应和去甲基化反应，从而获得Pd(IV)中间体18。

总结

常州大学史一安教授课题组报道了一种钯催化二叔丁基二氮丙啶酮（1）2-[((2-卤代芳基)乙炔基] –N,N-二烷基苯胺（7）的亲核胺-钯化反应和双胺基化反应，从而合成一系列多取代吲哚并[3,2-b]吲哚化合物，涉及多个C-N键形成。此外，反应机理表明，该反应可能通过亲核胺-钯化形成吲哚稠合的钯环中间体，随后再进行双胺化反应，从而得到吲哚并[3,2-b]吲哚化合物。

参考文献

[1] Zhu, Y.; Cornwall, R. G.; Du, H.; Zhao, B.; Shi, Y. Catalytic Diamination of Olefins via N-N Bond Activation. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3665−3678.

[2] (a) Ramirez, T. A.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Zheng, H.; Peng, X.; Cornwall, R. G.; Shi, Y. Pd(0)-Catalyzed Sequential C-N Bond Formation via Allylic and Aromatic C-H Amination of α-Methylstyrenes with Diaziridinone. Org. Lett. 2013, 15, 4210−4213. (b) Zheng, H.; Zhu, Y.; Shi, Y. Palladium(0)-Catalyzed Heck Reaction/C-H Activation/Amination Sequence with Diaziridinone: A Facile Approach to Indolines. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11280−11284.