研究论文介绍

JACS:环肽 Dynobactin A的全合成

作者:石油醚

导读:

近日,美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran教授团队在J. Am. Chem. Soc.上,以 “Total Synthesis of Dynobactin A” 为题,以线性16步反应首次完成了环肽Dynobactin A的全合成。其中关键步骤主要涉及氮杂环丙烷开环构建两个不同的 β-芳基氨基酸。

“Total Synthesis of Dynobactin. A Fabian Schneider, Yinliang Guo, You-Chen Lin, Kelly J. Eberle, Debora Chiodi, Johnathan A. Greene, Chenxin Lu, and Phil S. Baran*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 6444–6448. doi: 10.1021/jacs.3c11560”

正文

Darobactin A (1)[1]和 Dynobactin A(2)[2]( (Figure 1)是Lewis小组于2019年从Photorhabdus microbiome中分离提取并确定结构的复杂天然产物,具有高选择性识别革兰氏阴性杆菌的功能以及低的细胞毒性,此外,该类抗生素通过突变逃避细菌耐药性的能力较为突出,进而引起了众多科学家的研究兴趣。(1)和(2) 均以BamA为靶向[3],促进革兰氏阴性细菌中外膜蛋白的折叠和插入[4]。然而,(2)是一种具有两个相连大环化合物的十肽,其在结构上不同于其 BamA 靶向对应物七肽 (1)。未融合的双环结构可能赋予dynobactin A灵活性,并含有额外的可电离位点,从而导致水溶性比(1)高出20多倍。目前,Sarlah和Baran分别独立报道了双环肽Darobactin A的全合成[5,6]。 然而,(2)的复杂结构及其天然稀缺性对传统(半)合成方法提出了巨大的挑战。近日,美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran教授团队,以线性16步反应首次完成了双环肽Dynobactin A的全合成。并发表于J. Am. Chem. Soc.上。

Dynobactin A是几个特殊的结构单元组成,包括色氨酸吲哚的 C6 和天冬酰胺 (C21) 的 β-碳之间形成的 C-C 键以及桥联组氨酸的咪唑和酪氨酸单元的 β-碳 (C39) N-C 键。基于其特殊的骨架,作者对Dynobactin A (2)进行了相关的逆合成分析(Figure 1),即(2)可由C端Arg-Phe 二肽单元(东部片段, 4)和两个大环内酰胺亚单元(西部片段, 3)与中央缬氨酸残基连接而成。其中,西部片段:氮杂环丙烷(7)发生亲核开环获得砌块β-支链氨基酸(β-branched amino acid, AA) (6)(6)与天冬酰胺单元、丝氨酸单元、炔烃片段(5) 和必需的 β-芳基天冬酰胺形式的苯胺通过酰胺缩合和Larock 大环化完成西部片段(3)的构建;东部片段:氮杂环丙烷(9)发生亲核开环获得砌块AA (8)(8) 通过沿着His-Ser肽键的大环化来完成(4)的构建。

基于上述逆合成分析,作者对组装砌块β-支链氨基酸(β-branched amino acid, AA s) (6, 8)的可行策略进行了相关研究,Figure 2所示。研究结果表明,西部片段:烯醇化合物与环氧化物的开环反应可以构建片段(3) 的 β-支链 Asn 单元(Figure 2a,策略 A),但后期转化未相应伯酰胺尝试受苄基α-羰基立构中心的差向异构化的阻碍。 东部片段(4)1)亲核取代反应导致相应不饱和脱氢氨基酸的形成或底物的分解[7](Figure 2b,策略 B); 2)组氨酸咪唑与相应的酪氨酸衍生的醌化合物发生潜在的仿生分子内环化(Figure 2b,策略C),但会导致底物分解或互变异构为相应的脱氢酪氨酸;3)组氨酸咪唑与酰基氮杂环丙烷反应受到所获得的无环扭曲酰胺的电子性质的阻碍[8](Figure 2b,策略D)。除此之外,N-甲苯磺酰基的裂解与芳基溴的使用不相容。综上所述,作者以开发了一种基于直接添加到游离 NH 氮杂环丙烷中的有效的方法。另外一方面,为了降低咪唑从酪氨酸消除形成相应的对醌化合物的风险(Figure 1,以红色突出显示),选择溴化物作为酪氨酸羟基的稳定替代物,目的是在后期引入必需的酚部分。 通过将 2-甲基呋喃添加到相应的氮丙啶 (7) 中,可以以相同的方式合成蛋白质片段 (3) 支链色氨酸-天冬酰胺基序(Figure 1,以绿色突出显示)。在此情况下,呋喃充当差向异构化证明。

环肽Dynobactin A (2)的全合成步骤及其结果,如Scheme 1所示。

总结,Phil S. Baran教授团队在J. Am. Chem. Soc.上,以 “Total Synthesis of Dynobactin A” 为题,以线性16步反应首次完成了环肽Dynobactin A的全合成。其中关键步骤主要涉及氮杂环丙烷开环构建两个不同的 β-芳基氨基酸。

参考文献:

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  • [2]   R. D. Miller, A. Iinishi, S. M. Modaresi, B.-K. Yoo, T. D. Curtis, P. J. Lariviere, L. Liang, S. Son, S. Nicolau, R. Bargabos, M. Morrissette, M. F. Gates, N. Pitt, R. P. Jakob, P. Rath, T. Maier, A. G. Malyutin, J. T. Kaiser, S. Niles, B. Karavas, M. Ghiglieri, S. E. J. Bowman, D. C. Rees, S. Hiller, K. Lewis, Nat. Microbiol. 2022, 7, 1661. doi:10.1038/s41564-022-01227-4.
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  • [7]   Y. Li, Y. Ma, Y. Xia, T. Zhang, S. Sun, J. Gao, H. Yao, H. Wang, Nat. Commun. 2023, 14, 2944. doi:10.1038/s41467-023-38517-2.
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