「Spotlight Research」∣四川大学可见光诱导和环张力释放助力不对称去芳香化[2+2]环加成

热点研究

「Spotlight Research」∣四川大学可见光诱导和环张力释放助力不对称去芳香化[2+2]环加成

作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者来自四川大学的博士研究生杨佳为我们分享。

2025年9月19日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自四川大学冯小明院士/刘小华教授/董顺喜教授团队题为「Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition of Quinoline and Indole Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes」的研究论文。该文中，他们基于可见光诱导和环张力释放策略，利用研究团队原创的冯氏手性双氮氧-金属配合物催化剂，成功实现了喹啉与双环[1.1.0]丁烷衍生物的直接去芳香化[2+2]环加成反应。为手性二氢喹啉稠合双环[2.1.1]丁烷（BCHs）化合物的合成提供了简洁高效的新路径，上述体系还能拓展至异喹啉、萘、吲哚、苯并噻吩等多类芳烃。

“Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition of Quinoline and Indole Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes.

Jia Yang, Longqing Yang, Yuexing Zhao, Liuzhen Hou, Yong Qiu, Guihua Pan, Xiaohua Liu*, Xiaoming Feng*, Shunxi Dong*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c12057 ”

Q1. 请对“Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition of Quinoline and Indole Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes”作一个简单介绍。

光催化脱芳构化反应是构建具有三维复杂性分子的关键策略，在药物化学领域应用广泛，可高效合成生物活性天然产物、药物分子核心骨架等关键结构。然而，针对喹啉等杂芳烃的催化不对称脱芳构化 [2+2] 光环加成反应，长期受限于三大核心挑战：一是区域选择性难以精准控制，二是非对映/对映选择性调控难度大，三是底物适用范围存在明显局限。此外，双环 [1.1.0] 丁烷（BCBs）作为典型的高张力合成子，虽可借助 “张力释放” 策略高效构建双环 [2.1.1] 己烷（BCHs）等桥环骨架，但如何将其与杂芳烃的光诱导脱芳构化反应有效结合，并实现不对称催化，仍是该领域尚未解决的关键难题。针对上述问题，我们课题组设计开发了冯氏手性双氮氧/金属配合物催化剂，并提出 “定制化空间位阻调控手性口袋” 策略，成功完成了上述挑战。该反应体系无需额外引入光催化剂，反应条件温和，且底物普适性显著提升，可高效覆盖多类（杂）芳烃与 BCBs 衍生物；同时具备反应规模易放大、产物易衍生化的优势，完全契合药物合成的实际应用需求。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

遇到的主要困难是底物类型局限性。在优秀善良美丽的师姐们帮助下合成了大量不同取代基的底物，但是7-位带大位阻取代基的喹啉，在标准条件下怎么都不反应，点板一看全是原料点。试了十几种条件都没用，当时真有点泄气，甚至想 “要不放弃这类底物算了”。老师一直在鼓励我再试试改配体，说我们的手性双氮氧的结构还有优化空间。那段时间天天改结构、做合成，试到第 N 个配体的时候，突然发现不仅反应能成了，区域选择性居然还翻了过来，控制得特别好，还顺利培养出了产物单晶，在单晶室看到结构的那一瞬间，那种从绝望到惊喜的感觉，现在想起来都觉得过瘾，课题一下子就 “活” 了。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

最辛苦的是底物扩展和数据收集。为了探索大位阻取代基底物的最优条件合成了很多不同结构的催化剂，每天两眼一睁就是过合成。并且因为产物分子量小，收集产物相关数据的工作比较繁杂。最烧脑的是文章的写作方向，有Glorius教授和游书力教授珠玉在前，其实怎么写能够突出文章的亮点实在很消耗脑细胞，非常非常感谢刘小华老师在凝练文章上的专业指点和文章修改上的宝贵意见。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

鉴于产物双环 [2.1.1] 己烷（BCHs）是重要的苯环生物电子等排体，后续想与药物化学团队合作，将本方法合成的手性 BCHs 用于抗肿瘤、抗菌药物的核心骨架修饰，评估其对药物溶解性、代谢稳定性及靶点结合活性的改善效果，推动基础研究与应用需求结合。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

进组头两年试了很多反应都没有好结果，看着同级的同学们都有了一定的科研成果而自己还在原地踏步，逐渐开始焦虑，开始怀疑自己能力不行，运气不好，甚至一度思考是否就要放弃。还好有亲爱的师姐们的不断鼓励与细心指点（呜呜呜没有师姐们怎么办啊），师兄们也帮忙寻找课题（大家都特别善良），自己也在一直坚持，还是那一句老话越努力越幸运，做好每一个细节，才能得到突破。特别感谢我的小狗（中文名：阿狗；英文名：Angew。具有投啥啥中的好运buff），每次加班到深夜回家，满身心疲惫都在小狗湿漉漉的大眼睛里慢慢化解（世界没有小狗和师姐妹们是转不了的）。祝大家能量满满，一切顺利！

附上阳光小狗