作者：刘慧博士

导读：

免疫佐剂在新型亚单位疫苗的研发中发挥着重要的作用。其中，源自天然产物的三萜皂苷化合物QS-21展现出显著的免疫佐剂活性，已被应用于抗肿瘤、抗传染性疾病包括肝炎、HIV、疟疾以及肺结核等、以及抗神经退行性疾病如阿兹海默症等疫苗的临床研究。针对QS-21获取困难的瓶颈问题，江南大学孙建松教授团队近期取得重要进展。该团队以商品化齐墩果酸为起始原料，采用Sanford C-H乙酰氧基化和俞飚院士课题组改进的Schonecker-Baran C-H氧化两步反应作为核心策略，经过20步反应以1.5%的总收率实现了皂皮酸（QS-21甙元）的克级规模合成。此外，研究还将合成过程中的主要副产物转化为多种皂皮酸结构类似物，包括常春藤皂苷元衍生物、含氧杂环丁烷齐墩果酸衍生物及24-去甲基齐墩果酸衍生物等。其中，含氧杂环丁烷齐墩果酸衍生物为一类结构新颖的齐墩果烷型三萜化合物。相关工作发表于《Chinese Journal of Chemistry》上。江南大学硕士研究生杨新新为本文第一作者，孙建松教授和江西师范大学青年教师刘慧博士为本文共同通讯作者。

Scalable Synthesis of Quillaic Acid from Oleanolic Acid and  Divergent Synthesis of Analogues Thereof.

Xin-Xin Yang, Jia-Jia Wang, Xian-Yu Zhou, Yang Hu, Jin-Xi Liao, Hui Liu*, Jian-Song Sun*

Chin. J. Chem., DOI: 10.1002/cjoc.70487

正文：

免疫佐剂在新型亚单位疫苗的研发中发挥着重要的作用。其中，源自天然产物的三萜皂苷化合物QS-21展现出显著的免疫佐剂活性，已被应用于抗肿瘤、抗传染性疾病包括肝炎、HIV、疟疾以及肺结核等、以及抗神经退行性疾病如阿兹海默症等疫苗的临床研究。

Figure 1. The chemical structures of QS-21.

针对QS-21获取困难的瓶颈问题，江南大学孙建松教授团队近期取得重要进展。该团队以商品化齐墩果酸为起始原料，采用Sanford C-H乙酰氧基化和俞飚院士课题组改进的Schonecker-Baran C-H氧化两步反应作为核心策略，经过20步反应以1.5%的总收率实现了皂皮酸（QS-21甙元）的克级规模合成。此外，研究还将合成过程中的主要副产物转化为多种皂皮酸结构类似物，包括常春藤皂苷元衍生物、含氧杂环丁烷齐墩果酸衍生物及24-去甲基齐墩果酸衍生物等。其中，含氧杂环丁烷齐墩果酸衍生物为一类结构新颖的齐墩果烷型三萜化合物。该工作不仅拓展了皂皮酸类衍生物的合成方法学，也为后续开发更具潜力的疫苗佐剂及其他活性分子提供了重要的化合物资源储备。

作者以齐墩果酸（OA）为起始原料，首先通过甲酯化、氧化及与羟胺形成肟的三步反应，在每步60克的规模下，以80%的总产率得到化合物3。随后，在50克规模下，中间体3经由Sanford C–H乙酰氧基化反应，通过五元钯环中间体得到主要产物23-甲基氧化肟（4），同时伴有15%的23,24-二甲基双氧化副产物（5）。接下来，化合物4经过脱乙酰基和肟水解两步，以86%的产率转化为酮醇化合物6。化合物6再经硼氢化钠还原其3位酮羰基生成7a，并伴随产生27%的差向异构副产物7b；最后，7a通过氢化铝锂还原，将28位羧酸基团还原为醇羟基得到化合物8。

Scheme 1. Scalable synthesis of C23 functionalized intermediate 7.

化合物8经3,23-位苄叉化及28-位氧化反应，得到中间体10。随后，关键步骤采用俞飚院士团队改进的Schonecker-Baran C–H 氧化反应，经由亚胺-吡啶络合铜中间体以高区域与立体选择性在β-C16位引入羟基，以52%的收率（4 g）获得化合物11。中间体11经过氧化及苄酯化得到化合物12，后者再通过氧化与还原两步反应实现C16位手性翻转以78%的收率（2.5 g）制得中间体13。随后，中间体13在酸性条件下脱除苄叉基，再经Anelli氧化反应选择性氧化，得到可直接用于糖苷化反应的中间体15。最后，化合物15通过氢化脱除苄基，成功制得皂皮酸（QA）16。

Scheme 2. Scalable synthesis QA derivative 15 and QA 16.

随后，作者针对副产物5开展了多样性合成研究。首先，将化合物5依次经过脱乙酰化和肟的脱除，得到共享中间体18。以18共享中间体，分别通过以下两条路径进行结构衍生化：一是通过硅基保护基选择性区分23,24-位羟基，得到衍生物19a和19b；二是通过碘代反应实现对羟基的选择性转化，获得碘代产物20a。

Scheme 3. Discrimination of C23,24-OHs.

19a经过碘代、还原及脱硅基化，可转化为合成皂皮酸的关键前体7a。另一方面，19b通过碘代、还原、脱碘及脱硅基化，则可获得常春藤皂苷元类似物26a与26b。而经碘代路径获得的化合物20a 经氢化脱碘、硼氢化钠还原也可得常春藤皂苷元化合物26a和26b；除此之外，20a还可先经硼氢化钠还原，在经3,24-位丙叉化，再在硝酸银的条件下实现去丙叉、成氧杂环得化合物30。20a还能在DMAP的条件下生成消除反应，得到烯类化合物31。

Scheme 4. A) Synthesis of QS derivatives from 19a,b. B) Divergent derivatization of 20a for the synthesis of QA analogues.

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