前言

近期小编将会为大家推出“小分子药物”专题，主要介绍一些重要的小分子药物，虽然有些药物早已不再使用，取而代之的是疗效更好、毒副作用更小的新型药物，但是通过介绍这些药物背后的故事，大家可以深刻体会到化学以及化学家在药物发现过程中所发挥的重要作用。

精神类疾病的诊断和治疗向来都是很难的，根源是人类对于大脑行为的了解相对于其他器官而言实在太少。大脑作为一个极其重要而又敏感的器官，很难直接通过物理或化学的方法进行研究。精神类疾病，例如焦虑症、抑郁症、精神分裂症等迄今都没有根治的办法，只能通过药物治疗、心理治疗等方式缓解和控制病情。

巴比妥类

首先介绍的是巴比妥类药物（Barbiturates），在巴比妥类药物发现之前，治疗精神疾病主要依赖麻醉剂和酒精。德国化学家AdolfvonBaeyer利用丙二酸与尿素最先合成了一种新物质巴比妥酸（BarbituricAcid），虽然当时Baeyer并没有将其作为药物使用的意识，但他还是合成了一系列的衍生物，直到1903年EmilFischer和他的同事JosephvonMering发现了巴比妥衍生物具有镇静安眠的潜在药用价值，随即巴比妥就被商品化，作为安眠药广泛使用（如图1所示）。

图1曾经广泛使用的巴比妥类药物

在众多商品化的巴比妥药物中，最著名的当属由拜耳（Bayer）公司在1912年生产的苯巴比妥（phenobarbital），除了镇定安眠外，它还具有抗痉挛作用，曾一度作为治疗癫痫的药物使用。婴儿常见的一种临床疾病是新生儿黄疸，主要原因是胆红素代谢异常引起血液中胆红素偏高，通常新生儿黄疸不会对婴儿造成很严重的伤害是可以自愈的，苯巴比妥药物可减少胆红素的产生，加速胆红素的清除或抑制胆红素的肠肝循环，从而发挥治疗效果的。目前国内最常用的是光照疗法，利用蓝光照射新生儿的皮肤促使胆红素水平降低。

尽管巴比妥类药物为人们带来了很多好处，但是药物在使用过程中也显现了严重的问题。巴比妥药物可以快速地使患者镇静下来，但是长期使用会造成严重的赖药性以及“成瘾”，那些长期服药的患者到后期往往需要更大剂量的药物才可以达到之前的效果。甚至一些名人包括玛丽莲·梦露（MarilynMonroe）和吉他手吉米·亨德里克斯（JimiHendrix）在内的死亡据说都与过量服用这些药物有关。当患者同时服用酒精和巴比妥药物之后出现意外的概率会大大增加，1940年时，Winthrop公司利用同一个设备生产苯巴比妥和抗生素磺胺噻唑，服用被苯巴比妥污染的这一批抗生素导致许多患者死亡，这些患者相当于在不知情的情况下服用了过量的苯巴比妥。鉴于上述情况，巴比妥类药物目前在临床上已很大程度上被毒副作用更小的苯二氮䓬类药物所替代。

苯二氮䓬类药物

接下来需要介绍的就是苯二氮䓬类药物（Benzodiazepines），该类药物是20世纪60年代发展起来的第二代镇静催眠药物，由于其副作用小，目前在临床上几乎取代了第一代的巴比妥类，成为镇静、安眠、抗焦虑的首选药物（如图2所示）。

图2曾经广泛使用的苯二氮䓬类药物

LeoH. Sternbach是罗氏制药（Roche）新泽西（美国）分部的一位药剂师，在1957年他最先发现了后来称之为利眠宁（Librum）的药物。早在Sternbach博士后期间，他就在研究一类叫作benzheptoxdiazines的染料分子，到美国时他试图从这类分子中寻找可替代巴比妥的药物。他发现所有的这类分子都是六元环而非预期的七元环并且没有预期的活性，当他把其中一种化合物与甲胺（MeNH₂）作用后，化合物经历了一个扩环过程得到一种白色晶体物质。然而当时他只给白色物质编了个号，之后就丢在一旁，18个月以后实验室需要做清洁，他的助手询问他这个化合物是丢弃还是测试一下活性，历史总是惊人地相似，Sternbach选择了后者并意外地发现其具有很好的安定作用，于是罗氏公司在1960年上市了Librium^®药物，三年之后又推出疗效更佳的Valium^®，这两种药物也使得罗氏公司声名远扬。

然而苯二氮䓬类药物也无法避免滥用的问题，长期服用也具有潜在的耐受性、依赖性和成瘾性。其中有一种被滥用的药物名叫Rohypnol（氟硝西泮），就是所谓的“迷幻药”，不少犯罪分子利用这种药物对受害者实施抢劫等违法犯罪活动，药效过后受害者往往很难回忆起受害过程，给相关部门的侦查带来极大困难。苯二氮䓬类药物的滥用其实是有根源的，早期家庭医生们的处方经常使用Valium来控制焦虑，家庭医生们的错误引导和使用Valium也使其获得了“mother’s littlehelper”称号，从这个称号不难看出镇定剂成瘾的女性远多于男性。尽管如此，在医生的指导下合理使用这类药物仍然是有效安全的。

结束语

本篇先为大家介绍了两类用于镇静催眠的药物，后期可能会介绍抗抑郁药物、抗病毒药物、抗艾滋药物、蛋白酶抑制剂、流感药物等多种类型的小分子药物，这些药物的发现过程有的充满机遇与巧合，有的则充满艰辛与挑战，希望大家能够感兴趣阅读。

参考文献

• [1]Leo H. Sternbach, J. Med. Chem., 1979, 22 (1), 1–7. DOI:10.1021/jm00187a001
• [2] E. J. Corey,B.Czakó,L. Kürti, Molecules and Medicine, John Wiley & Sons, Ltd., Hoboken, 2007.
• [3]K. C. Nicolaou, Tamsyn Montagnon,Molecules That Changed the World, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2008.

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