引言

癌症是当今世界范围内的公共卫生难题，根据世界卫生组织和其癌症研究机构统计，仅2022年全球约有近2000万新发癌症病例，其中包括约970万例死亡。^[1]传统的癌症治疗包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，已在延长患者生存期与改善预后方面取得了显著进展。然而，这些治疗方式往往难以同时兼顾肿瘤杀伤效果与正常组织的保护，同时还存在肿瘤细胞耐药性等问题。在化学、核物理、生物和医学领域的交汇处，一种名为硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）的策略正在成为一种有前景的替代或辅助手段。众多BNCT相关研究中，以硼代苯丙氨酸为代表的化合物因其优异的肿瘤靶向能力和良好的生物相容性，被誉为BNCT领域的“明星药物”，也是现代硼药化学发展的代表性成果。

癌症治疗方法的发展历程

BNCT：发生在细胞内部的“微型核反应”

不同于传统放射疗法，BNCT并不是直接利用射线杀死肿瘤，而是首先借助化学方法将富含¹⁰B同位素的分子精准输送至肿瘤细胞，再利用低能中子诱导硼原子发生核反应，从而仅在携带硼原子的细胞内部释放高能粒子，实现“定点爆破”式治疗。具体来说，患者首先静脉输注含有¹⁰B的硼载体药物，使硼元素选择性富集于肿瘤组织。随后，利用中子束照射病灶，当¹⁰B俘获一个中子后迅速发生核反应：¹⁰B + n → ⁷Li + α + 2.31 MeV，产生α粒子和⁷Li这类高能粒子。它们在组织中的射程仅约5–10 μm，大致相当于一个细胞的直径，因此绝大部分能量会沉积于携带硼原子的细胞内部，造成肿瘤细胞DNA双链断裂等不可逆损伤，而邻近正常细胞受到的影响相对较小。^[2]BNCT也因此被形象称为一种发生在细胞内部的“微型核反应”。

BNCT疗法的治疗过程和原理

BPA：BNCT领域的“明星药物”

事实上，决定BNCT治疗精度的并不是中子束本身，而是硼载体能否将足够数量的¹⁰B精准递送至肿瘤细胞。我们不禁产生一个疑问，为什么是硼元素呢？然而从化学角度来看，硼元素几乎是BNCT的最理想选择。首先，天然硼元素主要由两种稳定同位素组成：约80%的¹¹B和约20%的硼¹⁰B，后者具有极大的热中子俘获截面能够高效发生中子俘获反应。其次，硼具有独特而丰富的化学性质，它能够形成硼酸、硼酸酯、碳硼烷以及多种硼簇结构，为化学家设计硼载体提供了丰富的分子骨架。^[3]

目前应用最广泛、研究最深入的硼载体就是硼代苯丙氨酸（BPA）。从化学结构来看，BPA是在天然L-苯丙氨酸的苯环对位引入一个硼酸基团而得到的氨基酸衍生物。这一巧妙的结构设计使其既保留了天然氨基酸良好的生物相容性，又能够携带治疗所需的¹⁰B同位素。许多恶性肿瘤由于生长迅速，对氨基酸具有更高需求，因此会高表达L-氨基酸转运蛋白LAT1，BPA正是利用这一生物学特征，通过LAT1优先进入肿瘤细胞，实现硼元素在肿瘤组织中的选择性富集从而实现¹⁰B分子的精准递送。^[4]

BPA的结构及其在肿瘤细胞中的富集机制

BPA的化学合成

BPA的化学结构并不复杂，因此它的合成方法也很早就被报道，其合成经历了从经典多步合成到过渡金属催化C–B键构建的发展。早期研究已经建立了由L-苯丙氨酸等手性氨基酸原料制备L-BPA的方法；随后，Pd催化硼化反应进一步为BPA的合成提供了更直接的C–B键构建策略。例如，以L-酪氨酸衍生的芳基三氟甲磺酸酯为前体，可通过Pd催化与HBpin反应在芳环对位引入硼元素，随后经官能团转化和脱保护获得L-BPA衍生物。^[5]

值得注意的是，BNCT所使用的BPA与普通实验室合成的天然丰度BPA存在本质区别，即治疗所需要的是¹⁰B富集的L-BPA。因此，真正面向BNCT药物生产时，合成化学面临的不仅是如何形成C–B键，还要解决¹⁰B的来源、成本以及如何高效引入目标分子的问题。¹⁰B富集硼源通常来自同位素分离后的无机¹⁰B原料，而将其进一步转化为适用于有机合成的¹⁰B试剂是重要环节。近年来，研究人员已经发展了由¹⁰BF₃出发制备以¹⁰B₂pin₂为代表的¹⁰B富集二硼试剂的方法，这些试剂可以直接用于成熟的过渡金属催化硼化反应。例如，2023年Liu等人的研究就展示了从¹⁰BF₃制备¹⁰B富集二硼试剂，并进一步利用钯催化硼化反应合成包括BNCT药物¹⁰B-L-BPA在内的多种有机¹⁰B化合物。^[6]

BPA的代表性化学合成合成方法

新型BNCT硼载体药物的发展

虽然BPA具有优异的肿瘤靶向能力，但较低的水溶性也限制了其临床应用。研究人员发现，BPA与果糖（Fructose）形成络合物后能够显著提高水溶性，使药物能够满足静脉输注的要求，这一改进最终促成了BPA-F临床制剂的发展。BPA-F保留了BPA优异的肿瘤摄取能力，同时具有更好的药学性质。^[7]从BPA到BPA-F的发展历程表明，基础化学研究与药物制剂优化同样重要。有时一个看似简单的改进，往往能够决定一种药物能否真正走向临床。

尽管BPA仍然是目前BNCT应用最广泛的硼载体，但它并非理想的终点。理想的BNCT药物应具有更高的肿瘤选择性、更高的硼负载量、更好的体内稳定性以及更合理的药代动力学性质。因此，近年来化学家开发了大量新型硼载体，包括碳硼烷衍生物、硼簇化合物、多肽偶联物、聚合物、纳米载体以及抗体偶联硼药等，希望进一步提高BNCT的治疗效率。^[8]

代表性的新型BNCT硼载体药物

结束语

BNCT的发展充分体现了现代化学在医学中的巨大价值，表面来看它是一种依赖中子束的放疗技术，背后却离不开化学家设计出的硼载体分子。正是这些精巧的分子将¹⁰B原子精准送入肿瘤细胞，并最终借助核反应实现对肿瘤的选择性杀伤。从BPA的诞生及临床应用，再到新一代硼载体的不断涌现，BNCT的发展历程充分说明精准医疗不仅需要先进的医学设备，更离不开化学创新。随着有机合成、药物化学、生物材料和核医学的持续交叉融合，BNCT有望为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，也将继续展示化学在守护人类健康中的独特力量。

参考资料

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