研究论文介绍

南方科技大学舒伟课题组ACS Catal.: 铜催化胺的远程迁移芳基化策略(涉及无张力C-C键的官能团化)

本文作者:杉杉

导读:

通过C-C键官能团过程进行的胺分子的远程芳基化,目前尚未有文献报道。近日,南方科技大学舒伟课题组在ACS Catal. 发表论文,报道了在温和的铜催化条件下,通过非张力C-C键的断裂,从而实现胺的γ-迁移芳基化(γ-transarylation)。同时,对于机理的研究表明,这种氧化还原中性反应(redox-neutral reaction)经历阻断的自由基途径(intercepted radical pathway),并涉及Csp2-Csp3键断裂。之后,再与铜催化的芳基化反应(在芳基硼酸存在下)结合,从而构建新的Csp2-Csp3键。

Cu-Catalyzed Remote Transarylation of Amines via Unstrained C-C Functionalization
Y. Wang, J. Zhang, W. Shu, ACS Catal. ASAP. DOI:10.1021/acscatal.0c0471

正文

脂肪胺广泛存在于各类药物分子与天然产物中,在当前最畅销的200种药物分子中,多数分子中存在脂肪胺骨架。因而,对于有机与药物化学家而言,开发一些简单有效的脂肪胺分子修饰与转化的方法学极尤为重要。而脂肪族胺的位点选择性芳基化反应,由于能够避免起始原料的前期官能团化(prefunctionalization)步骤,因而,通过惰性键官能团化(如C-H或C-C键官能团化)的方法学,在所有具有潜在应用价值的方法中极具吸引力。在过去十年中,胺的γ-选择性C-H芳基化已经取得较多的研究进展(Figure 1a)。Sanford等[1]通过开发出通过胺C-H键的断裂,从而实现其构象导向(conformation-directed)的γ-芳基化反应方法学。Yu, Gaunt等[2]报道了过渡金属催化(导向基团促进)胺的γ-C-H芳基化反应。最近,Yu,Dong与Ge等[3]报到了采用瞬态导向基团(transient directing group)实现Pd催化胺的γ-C-H芳基化反应。相比之下,由于饱和C-C键的惰性与立体位阻以及同一分子中存在多种C-H键,因此,至今尚未开发出能够通过C-C键活化的方式对其分子骨架进行有效修饰的方法。并且,通过C-C键官能团化进行的胺分子γ-芳基化同样无相关的文献报道(Figure 1b)。由此,作者设想,发展一种涉及由氮中心自由基引发的芳基迁移/铜催化交叉偶联反应,从而能够在温和的条件下,通过C-C键的断裂,实现胺的γ-芳基化反应,。另一方面,自由基引发C-C键断裂是有机化学新兴的研究领域。尤其是芳基迁移反应已经成为C-C键活化并形成新的碳、氮以及氧中心自由基的一种有效工具。近期,Shi,Zhu与Bi等[4]报道了在氧化条件下,通过自由基途径的(杂)芳基的迁移,实现C-C键断裂的方法学。然而,迄今为止,将通过非张力C-C键断裂产生的自由基捕获,并进一步参与金属催化的交叉偶联反应,由于反应条件较为苛刻,并且,产生的中间体与金属催化剂难以兼容。目前,文献中尚未有成功的反应报道。这里,南方科技大学的舒伟课题组报道了在铜催化条件下,通过将C-C键的断裂与铜催化交叉偶联反应结合,从而实现胺分子的γ-迁移芳基化反应(Figure 1c)。作者观察到,在铜催化的条件下,能够以高度选择性的方式活化C-C键。此外,选用带有N-F键的胺底物,在氧化还原中性条件下,能够将Csp2-Csp3键的断裂与Csp2-Csp3键的形成有效地结合。与此同时,Cook、Zhu、Nagib、Li与Muñiz等[5]在近期报道了基于铜氧化还原催化的N-F键活化与合成应用策略。该策略中,采用预先形成的N-F键通过1,n-HAT(n = 5或6)的方式,进而引发位点选择性的C-H官能团化。然而,这一策略中,C-C键的断裂过程并未涉及N-F的参与。

首先,作者选择1a与4-氟苯硼酸作为模型底物,进行了相关反应条件的筛选(Table 1)。确定出反应的最佳条件为:Cu(OAc)2作为催化剂,L1L2-1作为配体,叔丁醇锂作为碱,在DCM溶剂中(含少量水),40℃下反应。

在获得上述最佳反应条件之后,作者首先对硼酸底物1的应用范围进行考察(Figure 2a)。研究表明:带有吸电子与供电子基的芳基硼酸,均能够以较高的收率获得相应的产物2a2q。卤素取代的芳基硼酸同样能够顺利完成上述反应,获得产物2b2d。缺电子的芳基硼酸同样能够有效地兼容(2e2h)。同样地,具有对位、间位以及多取代的芳基硼酸同样能够有效地参与上述反应过程,并以中等至良好的收率获得相应的γ-芳基化产物2a2q。此外,杂芳基硼酸(如苯并呋喃与噻吩基硼酸)同样能够较好地转化为γ-杂芳基胺2r2s

接下来,作者对胺的范围适用反应进行进一步研究(Figure 2b和2c)。作者发现,一系列芳环中带有各种富电子与缺电子取代基的γ-二芳胺,均能够顺利地进行上述反应过程,获得预期的产物3a3j。烷基链中具有α-,α,α-或β-取代基的γ-二芳胺均能够与上述反应体系兼容,并以较高的收率与中等至优良的非对映选择性,获得相应目标产物3k3o

此外,作者同样对γ-二芳胺分子中不同芳基之间参与竞争性Csp2-Csp3键交换的能力进行深入考察Figure 2d)。实验结果表明,在γ-二芳胺分子中的不同芳基之间,可以观察到良好的Csp2-Csp3键交换的选择性(4a4j)。能够以较高的收率获得富电子芳基进行迁移芳基化的产物4a4d。即使电子效应相近的芳基取代γ-二芳胺底物,同样可以表现出显着的选择性(4e4j)。同时,上述反应条件对于电子效应差异极小是苯基与对甲基苯基底物,同样能够在相应的迁移芳基化产物中观察到显着的选择性,即以73%的收率与5.7:1的选择性,获得产物4g。 然而,未能通过1,3/1,5-芳基迁移,获得预期的产物4k4l

为了进一步阐明上述方法学在有机合成中潜在的应用价值,作者实验发现,将目标产物2m4h通过萘钠处理,可以成功地去除1,3-双三氟甲基苯基磺酰基,分别以57%与68%的收率获得γ-芳基化的游离胺56(Figure 3)。

随后,作者对这一方法学的实用性进行相关的研究(Figure 4)。首先,作者将在上述的铜催化迁移芳基化方法学成功应用于扩环反应,从而合成出十元环胺7a7b(Figure 4a)。接下来,作者将上述方法学成功应用于合成药物分子类似物Clofibrate(7c)与Beclobrate(7d)(Figure 4b)的构建。此外,该小组采用相应的N-F前体作为起始原料,运用上述迁移芳基化策略,经两步反应过程,并以29%的总收率合成出生物活性分子7e(具有潜在抗菌活性),从而简化了传统的七步合成路线(Figure 4c)。

为了进一步提出反应机理,作者进行一系列相关的控制实验研究(Figure 5)。首先,作者在1a与4-氟苯硼酸的标准体系中加入20mol%的TEMPO(自由基抑制剂),发现未检测到预期的产物2a,而是仅获得5%收率的8。该结果表明,催化量的TEMPO能够完全抑制上述反应的发生。并且,通过TEMPO捕获中间体M4最终形成8。这一实验表明,反应可能经历自由基途径(Figure 5a)。接下来,实验发现,在标准条件下,采用三氯溴甲烷代替4-氟苯硼酸时,可以获得12%分离收率的苄基溴9。该结果表明,反应过程中存在苄基自由基中间体Int1的生成,并通过溴原子转移,获得9(Figure 5b)。因此,表明该反应过程可能经历自由基途径,并涉及苄基自由基中间体Int1

根据上述控制实验与前期的文献报道[5],作者提出一种可能的反应机理(Figure 6)。首先,在碱存在下,铜催化剂与芳基硼酸进行转金属化(transmetalation)过程,形成芳基铜配合物M1。接下来,M1通过单电子转移过程,进而使N-F键发生断裂,生成芳基铜配合物M2与氮中心自由基M3。随后,通过螺环过渡态T1进行自由基加成/芳基迁移,使M3重排,并产生碳中心自由基M4。螺环过渡态T1的稳定性影响两种不同芳基竞争性迁移的选择性。最后,M4M2通过进一步的单电子转移过程,形成中间体Cu(III)中间体M5,再通过还原消除过程,获得最终产物并使铜催化剂再生。

总结

南方科技大学舒伟课题组报道了一种通过C-C键的官能团化实现铜催化的γ-芳基化反应方法学。同时,该方法学成功将无张力Csp2-Csp3键断裂产生的自由基与过渡金属催化的交叉偶联反应相结合。值得注意的是,底物中的N-F键具有双重作用,既可作为产生氮自由基(用于分子内芳基迁移)的前体,又可以作为有效的氧化剂,使催化剂再生,并且,使上述反应在氧化还原中性的条件下进行。

参考文献

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[3] (a) Y. Liu, H. Ge, Nat. Chem. 2017, 9, 26. (b) Y. Wu, Y. Chen, T. Liu, M. D. Eastgate, J. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14554. (c) Y. Xu, M. C. Young, C. Wang, D. M. Magness, G. Dong, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9084.

[4] (a) T. Zhou, F. Luo, M. Yang, Z. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14586. (b) N. Wang, Q. Gu, Z. Li, Z. Li, Y. Guo, Z. Guo, X. Liu, Angew.Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14225. (c) Y. Ning, A. Mekareeya, K. R. Babu, E. A. Anderson, X. Bi, ACS Catal. 2019, 9, 4203.

[5]The use of N-F in C-H bond functionalization, see:(a) B. J. Groendyke, D. I. Abu Salim, S. P. Cook, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12771. (b) Z. Li, Q. Wang, J. Zhu, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13288. (c) Z. Zhang, L. M. Stateman, D. A. Nagib, Chem. Sci. 2019, 10, 1207. (d) Z. Liu, H. Xiao, B. Zhang, H. Shen, L. Zhu, C. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2510. (e) D. Bafaluy, J. M. Muñoz-Molina, I. Funes-Ardoiz, S. Herold, A. J. de Aguirre, H. Zhang, F. Maseras, T. R. Belderrain, P. J. Pérez, K. Muñiz, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8912.

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