摘要
近日，苏州大学纪顺俊课题组（主页）报道了在Pd催化下，利用CO2和异腈与2-碘代芳胺的多组分反应可以在温和条件下高效合成喹唑啉二酮衍生物，该反应不但提供了一种新型合成喹唑啉二酮衍生物的反应，更为CO2的高效利用提供了参考。
Palladium-Catalyzed Incorporation of Two C1 Building Blocks: The Reaction of Atmospheric CO2 and Isocyanides with 2-Iodoanilines Leading to the Synthesis of Quinazoline-2,4(1H,3H)-diones
Pei Xu, Fei Wang, Tian-Qi Wei, Ling Yin, Shun-Yi Wang , and Shun-Jun Ji
Org. Lett., Article ASAP DOI：10.1021/acs.orglett.7b01877
研究背景
CO2除了作为一种温室气体导致全球变暖外，在合成化学上它更是一种丰富的、经济无毒、可再生的C1单元。在过去的几十年里，利用CO2进行有机合成吸引了不少研究者的兴趣，然而由于CO2固有的热力学和动力学稳定性，反应往往需要高温、高压、特定的催化剂等严苛条件，仅有少数含有羟基、氨基的底物可以进行反应[1-2]。异腈也是有机合成中不可或缺的重要合成单元，被广泛用于多组分反应来合成含氮的杂环化合物以及过渡金属Pd、Cu、Ag、Co和Ni等催化的异腈插入反应[3]。
喹唑啉二酮衍生物是许多重要医药中间体的结构单元，因而已有不少合成方法，现有的这些方法受限于复杂冗长的步骤和昂贵且剧毒的CO试剂，南京大学陆红健课题组曾报道了利用爆炸性的叠氮化合物TrocN3合成喹唑啉二酮衍生物的方法[4]。鉴于上述情况，迫切需要开发一种利用廉价、稳定底物的新颖方法。
同时利用CO2和异腈的合成思路鲜有报道，课题组前期曾成功地将CO2和异腈用于多组分反应（图1）[5-6]，然而过渡金属催化的CO2和异腈插入反应却从未有报道。本文提供了一个利用三组分的羧基化-环化-插入反应合成喹唑啉二酮衍生物的新颖方法（图1），为温和条件下高效利用大气CO2提供了参考。
图1 CO2和异腈参与的多组分反应
最佳反应条件优化
起初，课题组利用2-碘代芳胺和叔丁基异腈在80℃下进行反应，反应可顺利进行，产率84%（表1，entry 1）。如果没有催化剂，反应无法进行（entry 2），换用不同的催化剂导致产率有所降低（entries 3-4），需要指出的是即使利用PdCl2催化剂，增大或减少用量也会导致产率降低（entries 5-6）。将DBU换成其他的有机碱，例如N,N-diisopropylethylamine (DIPEA)和1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) 或诸如tBuOK和Cs2CO3这样的无机碱反应都无法进行，产率最高仅有8%，随后的实验证明2倍当量的DBU是最理想的用量，不同的溶剂对反应影响甚大（entries13-17），值得一提的是，如果使用干燥的MeCN作溶剂，产率可提高至97%。
表1 最佳反应条件优化的部分结果
底物拓展
确定最优反应条件后，课题组紧接着探究了底物范围。首先是2-碘代芳胺，选用叔丁基异腈为固定底物，甲基、甲氧基这类给电子基取代的芳胺与CO2和异腈反应可以得到超过91%产率的预期产物（图2，3b、3c和3i），氟代或溴代的芳胺反应可以得到91%至95%的高产率（3d和3k）；不同位置溴代的芳胺可以得到65%和81%的产率（3f和3l）。然而2,4-二氯-6-碘代芳胺由于位阻原因仅能得到40%的低产率（3n），三氟甲基这样的吸电子基取代的芳胺也可以顺利进行反应，产率为88%和77%（3g和3m）。需要指出的是，如果底物带有硝基这样的强吸电子基或者含杂环的底物都无法进行反应（3h和3o）。课题组还将2-碘代芳胺换成2-氯代和2-溴代芳胺进行了探究，由于不同C-X键的活性差异，均未得到预期结果。
图2 底物2-碘代芳胺适用范围的部分探究结果
随后探究的是不同类型的异腈反应效果，金刚烷异腈反应的产率是92%（图3,4a），换成不同取代类型的碘代芳胺可得到类似的结果（4b-4f），产率中等偏上。2-异腈基-2,4,4-三甲基戊烷是一种比较合适的底物，产率可到77%（4g）。（编者注：正文产率写的是77%，文图写的产率却仅有47%，推测有误，此处未作修改保留原文内容）环己烷异腈、正丁基异腈、芳基异腈都无法得到预期产物（4h-4l）。放大量的实验结果表明该方法具有很强的应用性，最终以近80%的产率得到了0.5g喹唑啉二酮衍生物。
图3 底物异腈适用范围的探究结果
反应机理
为了探究机理，研究人员进行了对照实验，证实只有伯胺才可以发生反应。在已有实验结果和其他报道的基础上，提出了一个可能的机理（图4）。首先2-碘代芳胺与零价Pd通过氧化加成得到中间体A，随后迁移插入异腈得到中间体B，在DBU的作用下CO2和B反应得环状中间体C，最后还原消除得中间体D后，催化剂也得到再生。中间体D在DBU的作用下去质子化，经历一个复杂的过程得到异氰酸酯中间体E，分子内环化生成预期产物。
图4 可能的反应机理
结论
Pd催化下两个C1单元化合物（CO2和异腈）与2-碘代芳胺通过多组分反应可以高效合成喹唑啉二酮衍生物，这一方法不但提供了一种可行的喹唑啉二酮衍生物合成方法，更为常压下高效利用CO2提供了参考。
参考文献
- [1]Sakakura, T.; Choi, J. C.; Yasuda, H. Chem. Rev. 2007, 107,2365. DOI: 10.1021/cr068357u
- [2]Ishida, T.; Kikuchi, S.; Tsubo, T.; Yamada, T. Org. Lett. 2013, 15, 848. DOI: 10.1021/ol303534w
- [3]Bienayme, H.; Hulme, C.; Oddon, G.; Schmitt, P. Chem. – Eur. J. 2000, 6, 3321. DOI: 10.1002/1521-3765(20000915)6:18<3321::AID-CHEM3321>3.0.CO;2-A
- [4]Zhang, T.; Wang, Z.; Hu, X.; Yu, M.; Deng, T.; Li, G.; Lu, H. J.Org. Chem. 2016, 81, 4898. DOI：10.1021/acs.joc.6b00818
- [5]Zhao, L.-L.; Wang, S.-Y.; Xu, X.-P.; Ji, S.-J. Chem. Commun.2013, 49, 2569. DOI: 10.1039/C3CC38526D
- [6]Fang, Y.; Wang, S.-Y.; Ji, S.-J. Tetrahedron.2015,71, 2768. DOI: 10.1016/j.tet.2015.02.051
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！
No comments yet.