研究论文介绍

手性磷酸催化的不对称去对称化反应合成手性托烷类化合物

背景介绍

tropane是一类具有多样生物活性的天然产物,其中大多数生物碱都能够与细胞的神经递质乙酰胆碱相互作用。自Robinson题组首次合成托烷类生物碱起,tropan的不对称合成取得了极好的研究进展,然而,多数合成方法局限于主要局限于手性托烷类化合物的区域选择性反应和非手性托烷类化合物的去对称化反应。只有少数不对称合成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物的报道是关于手性Rh(II)催化下吡咯和烯醇重氮乙酸酯的不对称[4+3]环加成反应[1]、异喹啉衍生的偶氮甲亚胺不对称1,3-偶极环加成反应[2]以及L-脯氨酸催化内消旋-N-叔丁氧羰基-(吡咯烷-2,5-二基)二乙醛的不对称分子内羟醛反应[3]。基于上述研究背景的基础上,西班牙Basque大学Uria、Vicario团队和西班牙Basque大学Merino团队共同报道了Brønsted酸催化内消旋环烯胺衍生的环氧化物的不对称分子内开环反应,能够以良好至优秀的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得一系列手性8-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物(Scheme 1)。相关研究成果发表于

“Enantioselective Synthesis of Tropanes: Brønsted Acid-Catalyzed Pseudotransannular Desymmetrization”

S. Rodriguez, U. Uria,* E. Reyes, L. Carrillo, T. Tejero, P. Merino*, J. L. Vicario* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6780. DOI: 10.1002/anie.202000650

Scheme 1 背景研究

论文概要

以环氧环庚胺1a为模板底物,作者环氧环庚胺中氨基保护基、催化剂以及溶剂等反应条件进行反复筛选,确定最佳反应条件(Table 1):1a为底物,5 mol% 3g为催化剂,甲苯为溶剂,在-20℃条件下反应12小时,能够以95%的收率和94%的对映选择性获得产物2a。若将更换氯苯作为溶剂,同样能够以93%的收率和92%的对映选择性得到产物2a

Table 1 条件筛选

在最佳反应条件下,作者对反应的底物范围进行了考察(Table 2)。研究发现以甲苯或氯苯作为溶剂,1位烷基取代或芳基取代的内消旋4,5-环氧环庚胺均能较好的适应反应条件,能够以良好至优良的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得相应产物。1位杂芳基取代的内消旋4,5-环氧环庚胺同样可以参与反应,然而,产率出现较为显著地降低相应产物的收率会明显降低。同时,作者发现有一部分氨基环氧化物很难获取到绝对单一手性纯的试剂进行研究,这时就不可避免地要采用1,5-cis-与1,5-trans-氨基环氧化物的非对映混合物进行实验研究。

Table 2底物扩展

为了证明反应的应用潜力,作者进行了一系列相关产物的合成应用研究(Scheme 2)。研究表明,2a经历简单的N-去甲苯磺酰化反应、N-甲基化反应就可转化为(-)-α-tropanol。同时,2a依次经过醇氧化反应、炔基化反应、Rupe重排反应以及N-脱甲苯磺酰化/N-甲基化反应可以转化为天然产物(+)-ferruginine。

Scheme 2 衍生反应

论文总结评价

西班牙Basque大学Uria、Vicario团队和西班牙Zaragoza大学Merino团队共同报道了手性磷酸催化内消旋环烯胺衍生的环氧化物的不对称去对称化反应,能以良好至优良的收率、对映选择性以及优良的非对映选择性获得一系列手性托烷类化合物。同时,经过简单的衍生反应,作者成功实现了天然产物(-)-α-tropanol和(+)-ferruginine的全合成。此外,反应机理与计算研究表明N-Ts基团对反应的发生以及对映选择性的控制起关键作用。

参考文献

  • [1] R. P. Reddy, H. M. L. Davies, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10312. DOI:10.1021/ja072936e
  • [2] J.-H. Xu, S.-C. Zheng, J.-W. Zhang, X.-Y. Liu, B. Tan, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11834. DOI:10.1002/anie.201605736
  • [3] D. M. Mans, W. H. Pearson, Org. Lett. 2004, 6, 3305. DOI:10.1021/ol048777a

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