研究论文介绍

JACS:电化学合成磺酰胺,更绿色的合成方法

本文投稿作者 芃洋雪

磺酰胺这个官能团在天然产物中较为少见,但因其化学稳定性、结晶性、作为羰基生物电子等排体,以及高生物活性等性质,常见于医药和农用化学品中。磺酰胺经典的合成方法是磺酰氯在碱催化下和胺反应,而磺酰氯的化学性质太活泼而不稳定,而且大部分具有毒性和腐蚀性。也有用DABSO作为SO2的前体,在铜催化下硼酸和胺反应生成磺酰胺,反应如图1A所示。

图1. 磺酰胺的合成条件. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.

那么有没有可能用硫醇和胺反应生成磺酰胺呢?毕竟这两种试剂容易获得,价格也较低,具有更广阔的应用价值。硫醇和胺反应为磺酰胺,需要两个重要的步骤S-N键的形成和S的氧化,如图1B所示。

目前,Eindhoven University of Technology埃因霍芬理工大学Timothy Noël用电化学合成达到了这一目的,而且条件非常温和:室温,无危险试剂,也不用过渡态金属催化剂。

Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols.

Gabriele Laudadio, Efstathios Barmpoutsis, Christiane Schotten, Lisa Struik, Sebastian Govaerts, Duncan L. Browne, Timothy Noël*

 

J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5664-5668.

DOI: 10.1021/jacs.9b02266.

文中开始以苯硫酚和环己胺为起始物料,进行反应条件的筛选,并且使用了电化学流动微反应器进行快速筛选各种反应条件变量。因电极间的间隙很小(250μm)利于物质转移,以及较大的电极表面对体积比,加强了反应条件。

经过大量的条件筛选,这个反应可以在5min内完成,收率良好。在进行反应条件摸索时,发现反应仅需要1.5eq的胺,10mol%的Me4NBF4作为电解质,溶剂为3:1(V/V)的乙腈/0.3M HCl,电极也仅仅为廉价的石墨/不锈钢电极(entry 1)。如果没有酸或反应温度较低,分离收率较低(entry 2和3),硫酸的收率较盐酸低(entry 4),增加电解质浓度,可能会在石墨电极上形成一层电解质膜,收率降低(entry 5) ,其他不锈钢材料也不理想(entry 6),常规的间歇式电化学反应器也能进行但时间长达24h(entry 7)。

建立起优化反应条件后,多种底物都可采用这个反应条件,为获得优化产率,大部分使用了流动化学微反应器,但条件变化时如更长的反应时间、或者物料的溶解性不佳时,传统间歇式反应效果更好。

这个反应适用于各种结构的硫醇和胺,甚至氨水也能用来反应生成磺酰胺。伯胺(2-10)和仲胺(14-21)均能胜任这个反应。不饱和的烯丙胺(11)和丙炔胺(12)也能反应,这两个官能团在有很多用途,如炔基可以进行click反应。结构复杂的脱氢枞胺(13)(+)-dehydroabietylamine也能反应。而杂环胺(22-25)作为底物时的收率较低,当加入等当量的吡啶作为电子介质时,也能转化为磺酰胺。官能团更多的氨基酸(26-30)也能用于这个反应,并且手性可以保持。

另一个起始物料,不论是中性(31-33)、供电子(34)、还是吸电子基团(35-37)的硫酚,都适用于这个反应,并且不受空间位阻影响。卤化的硫酚(36,38-40)中的卤素不受影响,可继续进行反应。 杂环硫醇如巯基吡啶(41)、N-甲基咪唑硫醇(42)、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶(43)、2-吡嗪乙硫醇(44)的收率也不差。因甲硫醇为无色、依然、毒性气体,用二甲基二硫醚代替,也能生成磺酰胺,收率为75%。其他脂肪族硫醇(46-51)都能反应。半胱氨酸(52)为底物时,产物收率为49%。硫醇还有一些生物活性的胺氮杂环丁烷(54)、去甲托品酮(55)。半胱氨酸和苯丙氨酸生成的磺酰胺可以进行多肽衍生(56)。这些底物和产品收率等如图2所示。

图2. 反应底物和收率. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.

JACS如果只介绍反应条件和产物就太简单了, 接下来就是最后压轴的机理研究了。动力学实验发现,在最初的20s硫醇发生阳极氧化为二硫醚,随后的5min才慢慢消耗完转化为磺酰胺,这暗示了经历了多步中间体步骤,如图3A所示。随着硫醇的氧化,胺也氧化为自由基正离子,加入TEMPO或1,1-二苯乙烯等自由基清除剂能够遏制磺酰胺反应进行,同时能够用GC- MS检测到对应的自由基加成产物,说明铵自由基是这个电化学反应的关键,它与二硫醚反应生成亚磺酰胺,接着连续两步氧化生成磺酰胺,作者还发现中间体亚磺酰胺可以分离出来,并且在这个反应条件下能够生成磺酰胺,如图3C。循环伏安法实验发现硫醇氧化为二硫醚的氧化电位为 (Eox)  ~0.5 V,电位~1.5 V生成铵正离子,然后生成亚磺酰胺,在电位为~2.0 和~2.6V时两步氧化生成磺酰胺,如图3B。这样,反应的机理可能在阳极发生氧化反应,为同时氢气作为副产物子在阴极产生,图3D。

图3. 反应机理研究. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.

总结:Timothy Noël等开发了一种全新的合成磺酰胺的方法,与传统的磺酸为起始物料截然不同,直接由硫酚(醇)或二硫醚与胺通过阳极氧化,生成二硫醚与铵自由基反应,接着继续在阳极氧化为亚磺酰胺,直至氧化为磺酰胺。这种方法不需要额外的化学试剂,仅仅靠电极和电子进行反应,对多种官能团兼容,底物范围广,而且反应速度快,是种颠覆性的磺酰胺合成方法。这种电化学合成装置还有可能适合于其他反应,各位读者可以回想一下自己曾经做过的试验,能不能用电化学合成代替呢,说不定你也可以发篇JACS呢。

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