化学与生活

阿尔茨海默病的治疗药物——加兰他敏(Galantamine)

本文作者:Sunny华

引言

随着健康保健技术不断进步,人类越来越长寿,世界人口也因此正在不断老龄化。医疗条件的改善使人们寿命得以延长,生活更加健康,但与此同时也导致一些非传染性疾病的患病人数增加,特别是痴呆症。痴呆症是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病,其中阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式,可能占据痴呆症病例的六七成。更为严峻的是,全球大约有五千万痴呆症患者,每年还有近千万的新增病例。根据世卫组织的实况报道,痴呆症是全世界老年人残疾和依赖他人的主要原因之一,它给患者本人以及他们的护理人员、家庭和整个社会都产生巨大影响。[1]

图1 首次报道阿尔茨海默病的德国神经病理学家Alois Alzheimer(左)和首位阿尔茨海默病患者Auguste Deter(右)

阿尔茨海默病:一个公共卫生议题

阿尔茨海默病最常见的早期症状是丧失短期记忆,即难以记住最近发生的事。虽然通常随着年龄的增长,人体会出现记忆力的衰退,但阿尔茨海默病并不是年老的正常情况,它通常是比正常年老过程更严重的衰退,当疾病逐渐发展时,可能会逐渐出现包括语言障碍、定向障碍(包括容易迷路)、情绪不稳、丧失动机、无法自理和许多行为问题,情况继续恶化甚至会逐渐丧失身体机能,最终导致死亡。我们必须承认的是,阿尔茨海默病给患者家庭及其护理者带来巨大的身体、心理和经济压力,因此越来越多的发达国家开始重视这类疾病并将其将其看作重要的公共卫生问题。[2]

图2  痴呆症患者的常见症状(图片来源于世界卫生组织

遗憾的是,阿尔茨海默病的真正成因至今仍然不清楚,一般认为阿尔茨海默病是一种神经退化的疾病,有将近七成的风险因子与遗传有关;更为遗憾的是,目前并没有可以阻止或逆转病程的治疗手段,只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状,但实际上也没有任何能有效预防阿尔茨海默病的方式。尽管如此,面对阿尔茨海默病我们也并非束手无策,临床上也还是有一些安全有效的可以治疗轻度至中度的血管性痴呆和阿尔茨海默氏症的药物,其中的典型代表就是从植物中分离得到的生物碱——加兰他敏。

神话中的药物:“Moly”

故事要从三千多年前古希腊诗人荷马所著的史诗《奥德赛》讲起,宙斯的儿子赫尔墨斯赐予奥德修斯(传说中希腊西部伊萨卡岛之王)一种“黑根,但花朵类似牛奶”的药草,称为“Moly”,赫尔墨斯声称这将使奥德修斯对女巫喀耳刻的药物免疫。经考证,Moly很可能是一种名为雪花莲的植物,也正是加兰他敏的来源。最直接的证据是,喀耳刻使用的药物普遍认为是曼陀罗,它会引起记忆力减退和谵妄,使用雪花莲作为解毒剂则因为曼陀罗是抗胆碱药 ,而加兰他敏是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

时间又过了两千多年,据说有位来自保加利亚的化学家迪米塔尔•帕斯科夫(Dimitar Paskov)在1950年附近拜访某个农村地区时发现当地村民会将雪花莲揉碎敷在额头以减轻头痛症状,这引起了他的极大兴趣。1956年,他和团队首次从雪花莲球茎中分离得到加兰他敏,随后科学家围绕加兰他敏的提取、鉴定及活性成分展开了系统性研究,特别是有关其抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的研究为其应用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病奠定了基础。

图2  雪花莲(左)和曼陀罗(右)

加兰他敏的作用机理

前文已经提到,目前人们对于罹患阿尔茨海默病的原因仍然是不清楚的,但却有几种不同的假说尝试解释疾病成因,其中代表性的假说就是“胆碱性假说”——这是最早被提出来的假说,也是现今大部分阿尔茨海默病药物所依据的理论基础,该假说认为阿尔茨海默病是由于神经系统减少产生神经传导物质乙酰胆碱而造成的。加兰他敏被认为是一种弱竞争性和可逆性胆碱酯酶抑制剂,通过抑制乙酰胆碱酯酶(水解乙酰胆碱的酶),进而增加乙酰胆碱的浓度,从而增加大脑某些部位的乙酰胆碱作用。据推测,这种作用可能减轻阿尔茨海默症的某些症状,然而它也只属于症状性治疗,并没有证据表明它能从根本上延缓或停止疾病的进程。[3]

图3  乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶的结构

加兰他敏的合成

除了雪花莲外,加兰他敏还存在于其他石蒜科植物,例如水仙和夏雪片莲中,但其天然含量是极低的(仅0.1%左右)。研究发现,植物体以苯丙氨酸和酪氨酸为起始原料,经过一系列生化反应最终合成加兰他敏。大致过程如下:首先苯丙氨酸和酪氨酸分别转化为原儿茶醛和酪胺,二者脱水缩合得到Schiff碱后进一步还原得到中间体norbelladine。随后,norbelladine经选择性甲基化得到4′-O-methylnorbelladine后发生分子内氧化环化生成二烯酮化合物,此时分子内羟基仍可亲核进攻再次发生环化,最后通过还原和N-甲基化即可获得加兰他敏产物。然而,天然的加兰他敏含量极低,依靠天然提取是远远不能满足生产需要的,因此科学家开始尝试对其进行化学合成。[4]

图4  加兰他敏的生物合成路径

加兰他敏的第一个工业过程于1959年开发,但直到上世纪90年代人们才对其大规模合成进行了较大程度升级和优化。仅从化学合成角度而言,目前已经成功报道的路线有数十条之多,既包括合成外消旋体和手性异构体。因篇幅限制,此处仅介绍2007年由Richard C. D. Brown等人发展的代表性路线,他们采用碘代异香草醛1为起始原料,经还原胺化和保护得到中间体2,随后通过经典的Mitsunobu反应实现中间体4的合成,碱性条件下脱去TMS保护基,再利用Grubbs催化剂催化烯炔关环复分解(enyne ring-closing metathesis,RCM)得到中间体6,后续通过硼氢化氧化、分子内偶联和烯丙位羟化得到9,最后伯醇甲磺酰基化后与原位脱Boc保护的氨基发生分子内环化构建七元环系,最后通过拆分获得手性异构体。[5]

图5加兰他敏的化学合成路线

结束语

时至今日,人类对于阿尔茨海默病依然知之甚少,现阶段我们可以做到的是提升公众对痴呆的认识和理解,并且减少对于痴呆的偏见;与此同时,识别痴呆的早期症状并及时就诊和开展治疗也至关重要。随着科学技术的不断发展,相信在不久的将来,以阿尔茨海默病为代表的痴呆症不再是现代医学的难题。

参考资料

[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[2] https://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/zh/

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Galantamine

[4] Berkov, Strahil, et al. “Plant sources of galanthamine: phytochemical and

biotechnological aspects.” Biotechnology & Biotechnological Equipment 2009, 23,

1170-1176. DOI: 10.1080/13102818.2009.10817633

[5] Satcharoen, Vachiraporn, et al. “Stereocontrolled synthesis of (−)-galanthamine.”

     Organic letters, 2007, 9, 1867-1869. DOI: 10.1021/ol070255i

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