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吡啶-硼基自由基在合成上的应用

南京大学的黎书华课题组,利用4-氰基吡啶和双(频哪醇基)二硼烷(B2pin2)的均裂,实现了烯酮与吡啶4位之间的自由基偶联反应。该反应无需使用光与金属催化剂就能形成硼自由基,这对于合成领域来说是一个新的概念与方向。因此小编在这里推荐介绍给大家。

“Metal-Free Synthesis of C‑4 Substituted Pyridine Derivatives Using Pyridine-boryl Radicals via a Radical Addition/Coupling Mechanism: A Combined Computational and Experimental Study”
Wang, G.; Cao, J.; Gao, L.; Chen, W.; Huang, W.; Cheng, W.*; Li, S.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904. DOI: 10.1021/jacs.7b00823

问题点与设计思路

硼-硼(B-B)键的开裂通常以非异裂的形式进行。通常现有的报道以强碱,过渡金属,NHC配体的组合形成borylanion进行偶联反应为主[1]。另一方面,由于B-B键还是比较强,均裂一般是非常难发生的。同时4-位取代的吡啶化合物在医药,功能性材料领域是一个重要的分子骨架,因此在4-取代吡啶化合物的简便合成方法的开发是具有重要开拓性意义的。

作者等人最近报道了以4-氰基取代的吡啶作为路易斯碱,诱导B-B键的均裂的方法[2]。生成的boryl radical活性中间体,经过验证可以被肼、硫化物或苯醌还原。因此以这个为发散点,作者进一步尝试了开头标题图中所示的反应。

假想与DFT计算

作者通过对假定的吡啶-氧硼自由基中间体进行DFT计算发现,C4位的自旋密度最高。作者产生了这个中间体是否可以作为氧硼基团+吡啶碳自由基的“双功能试剂”进行进一步的反应开发。同时这个自由基的生成过程是可逆的,因此这里的吡啶-氧硼自由基也被归类为persistent radical

实验验证

作者认为该反应的反应机理应该是按照下图所示的路径进行的,同时作者也进行了一些验证工作。

①通过计算验证

以环己烯酮(2b)与吡啶-氧硼自由基(1)为反应物进行化学计算,如下图所示,环己烯酮的氧与自由基上的硼反应得到中间体Int2。由于B-O结合键比较强、Int2与反应初始1+2b相比,从能量上看仅仅增加了1.8kcal/mol。

然后再与1反应,这里就有1,2-加成与1,4-加成两条可能。从计算结果来看,1,4-加成产物(Int3)相比于1,2-加成产物(Int4)在热力学稳定性上更佳。但是从生成产物与过渡状态的能量差来看,1,2-加成的路径能差更小,所以很有可能这是一个逆反应,因此Int3Int4之间应该存在一个可逆平衡。

②实验验证

作者主要通过以下的实验来支持他在上文中提倡的机理。

  1. 反映在高温下进行的话,1,4-加成选择性大大提高。
  2. 通过HRMS观测到了Int3的pinB-CN消除后的中间体。
  3. 中间体硼烯醇可以被分子内的CN基trap掉。
  4. radical clock反应得到了环丙烷开环后的产物。

③底物拓展

对烯酮底物来说,反应一般体现出比较好的1,4-加成选择性,然而小小的立体位阻的差别,对于最终反应的选择性具有很大的影响。C3-取代吡啶相比于C4的具有更强的官能团兼容性,在添加过渡金属的条件下,对于硫醇与卤代吡啶也是同样适用的。C2-取代吡啶不适用与该反应(立体位阻的影响)。同时不仅仅是烯酮,该反应同样可以应用于醛,酮.亚胺。对于多官能团的化合物可以用该方法实现Late-Stage官能团化。

小编感想

  • 作者利用其计算化学领域的强项主导了该反应的开发,是一个十分具有发展性并且原创性很高的研究。

接着需要读的关联论文?

  • 同时期的,类似concept的芳基卤代物的硼酸化反应[3]

参考文献

  1. Review: Dewhurst, R. D.; Neeve, E. C.; Braunschweig, H.; Marder, T. B. Chem. Commun. 2015, 51, 9594. DOI: 10.1039/C5CC02316E
  2. Wang, G.; Zhang, H.; Zhao, J.; Li, W.; Cao, J.; Zhu, C.; Li, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985. DOI: 10.1002/anie.201511917
  3. Zhang, L.; Jiao, L. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 607. DOI: 10.1021/jacs.6b11813

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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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