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躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」⑧ 解析篇

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

第八回的出题对象是J. A. Porco等人的Oximidine III的全合成(第八回问题请戳我)。这篇记事是解答上次出的问题,请大家往下看。

往期内容回顾请戳我~

第一回 问题 解析

第二回 问题 解析

第三回 问题 解析

第四回 问题 解析

第五回 问题 解析

第六回 问题 解析

第七回 问题 解析

该片的原文献如下所示

“Total Synthesis of the Salicylate Enamide Macrolide Oximidine III: Application of Relay Ring-Closing Metathesis”
Wang, X.; Bowman, E. J.; Bowman, B. J.; Porco, J. A., Jr. Angew. Chem. Int. Ed. 200443, 3601. DOI: 10.1002/anie.200460042

烯烃复分解反应的局限

烯烃复分解反应在有机合成中是一个用途非常广,底物兼容性特别好的反应,但是也是有他的局限的。例如利用烯烃关环复分解反应(RCM)进行四取代烯烃的合成,在开始阶段,由于立体位阻的影响,很难形成Ru卡宾中间体,因此反应无法顺利进行(下图所示)。因此对于立体位阻比较大的底物,或者配位性冠能团比较多的底物,就需要筛下反应条件,才能使得反应顺利进行。

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而对于这种情况,Hoye等人提出了一种一种以解决方法,名为接力关环复分解反应(relay ring-closing metathesis)[1]。具体的图示如下图所示,首先延长想反应的烯烃的链(蓝色部分),使得其立体位阻变小,而其中的链长也是很有讲究的,具体问题具体尝试。根据动力学比较容易进行的5元环RCM,形成环戊烯→离去形成Ru卡宾,最后在进行一次RCM形成目标产物。这种连续的反应可以使得立体位阻大的烯烃进行复分解反应获得所需产物。

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这种方法的应用范围目前来说比较广泛,并且使用该方法可以控制复分解的环化顺序。例如下图中的Scheme A,左右的烯烃形成Ru卡宾的速率差不多,因此生成物基本没有选择性。但是使用relay ring-closing metathesis的话,Scheme B・C中就明显的可以选择性的生成所需产物。

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在本合成中的应用

最后我们回到问题中来,如问题中所述,普通设计的原料的RCM的收率比较低!怎么整!这也成为了使用relay ring-closing metathesis该方法的契机了。由于使用底物A得到的实验结果(低产率・低聚物副产物)来分析,如果形成左2所示的Ru卡宾烯烃中间体开始反应的话,该中间体活性差,会形成oligomer等问题,而如果从右1所示的中间体开始进行复分解反应的话,是可以得到目标产物的。因此如何抑制左2的Ru卡宾中间体的形成被认为是得到高产率目标产物的关键。

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而在这里,很明显的relay ring-closing metathesis是很适用的。并且如预期般最终也是通过该方法解决了这个问题。如下图所示在右侧的烯烃末端连上所需取代烯烃,抑制左侧的烯烃形成Ru卡宾中间体,最终得到了高产率的目标产物。

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而通过关键的产物C,后续通过几种变换手法,完成了Oximidine III的全合成工作。

参考文献

  1. (a) “Relay Ring-Closing Metathesis (RRCM):  A Strategy for Directing Metal Movement Throughout Olefin Metathesis Sequences” Hoye, T. R.; Jeffrey, C. S.; Tennakoon, M. A.; Wang, J.; Zhao, H. J. Am. Chem. Soc. 2004126, 10210. DOI: 10.1021/ja046385t (b) Highlight: “Relay Ring-Closing Metathesis—A Strategy for Achieving Reactivity and Selectivity in Metathesis Chemistry” Wallace, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. 200544, 1912. DOI: 10.1002/anie.200462753

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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