有机合成百科

氟的邻位交叉效应 Fluorine gauche Effect

由于氟在所有元素中具有最大的电负性(4.0)、C-F键是高度极化、并且能够带来偶极稳定效应。由于σ*C-F键也具有低能量,可以与相邻电子相互作用。因此会产生邻位交叉效应(gauche effect)[1-7]。

例如,如开篇图所示,1,2-二氟乙烷gauche构象比anti构象更稳定。另一方面,1,2-二氯乙烷,1,2-二溴乙烷确是anti构象占主导地位。这种非直观的效果可以解释为C-H键的超共轭效应[σC-H→σ*C-F]足够强以克服电排斥。如果将氟换成一个强吸电子的取代基也会得到同样的效果。

应用实例1: 有机催化剂的设计与改良

下面的亚胺催化剂,由于侧链上的氟的邻位交叉效应以及N+―F静电相互作用,使得π面的屏蔽效果更强,从而显示出的优良的催化性能[8]。

X射线单晶衍射:CCDC 751360

下图的Rovis催化剂中,远离活性中心的氟原子在改善不对称产量方面起着重要作用。这是由于σC-H→σ*C-F、σC-H→σ*C-N、π→σ*C-F的多重超共轭效应使得F与起位阻效应的(iPr)构型朝上,更有效的起到了立体遮蔽效果[9]。

图引用自文献[9]

应用实例2: 生物活性分子的构型设计

γ-氨基丁酸(GABA)氟化后的衍生物,由于其立体构型的改变导致了活性的变化。这也是由于氟的邻位交叉相应导致了整个分子的构型的伸长(extended)或者弯曲(bent)[10]。


以下是引入氟原子用于环肽的构象控制的实例。引入与为引入氟的分子构型变化巨大[11]。

相关文献

  1. “The Fluorine Gauche Effect: A Brief History” Thiehoff, C.;  Rey, Y. P.; Gilmour, R. Isr. J. Chem. 2017, 91. doi:10.1002/ijch.201600038
  2. “The influence of fluorine in asymmetric catalysis” Cahard, D.;  Bizet, V. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 135. doi: 10.1039/C3CS60193E
  3. “Organofluorine Chemistry: Synthesis and Conformation of Vicinal Fluoromethylene Motifs” O’Hagan, D. J. Org. Chem. 2012, 77, 3689. DOI: 10.1021/jo300044q
  4. “The C–F bond as a conformational tool in organic and biological chemistry” Hunter, L. Beil. J. Org. Chem. 2010, 6, 38. doi:10.3762/bjoc.6.38
  5. “Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond”  O’Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 308. doi:10.1039/b711844a
  6. “Fluorine Conformational Effects in Organocatalysis: An Emerging Strategy for Molecular Design” Zimmer, L. E.; Sparr, C.; Gilmour, R. Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 11860. doi:10.1002/anie.201102027
  7. “Deconstructing Covalent Organocatalysis” Holland, M. C.; Gilmour, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3862.  doi:10.1002/anie.201409004
  8. “The Fluorine‐Iminium Ion Gauche Effect: Proof of Principle and Application to Asymmetric Organocatalysis” Sparr, C.; Schweizer, W. B.; Senn, H. M.; Gilmour, R.Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3065. doi:10.1002/anie.200900405
  9. ”Catalytic Asymmetric Intermolecular Stetter Reaction of Heterocyclic Aldehydes with Nitroalkenes: Backbone Fluorination Improves Selectivity” DiRocco, D. A.; Oberg, K. M.; Dalton, D. M.;  Rovis, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10872. DOI: 10.1021/ja904375q
  10. ”The enantiomers of syn-2,3-difluoro-4-aminobutyric acid elicit opposite responses at the GABAC receptor” Yamamoto, I.; Jordan, M. J. T.; Gavande,  N.; Doddareddy, M. R.; Chebib, M.; Hunter, L. Chem. Commun. 2012, 48, 829. doi:10.1039/C1CC15816C
  11. “Stereoselective Fluorination Alters the Geometry of a Cyclic Peptide: Exploration of Backbone‐Fluorinated Analogues of Unguisin A” Hu, X.-G.; Thomas, D. S.; Griffith, R.; Hunter, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6176. doi:10.1002/anie.201403071

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